编者按
以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是我国城乡居民第一位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素，被指南推荐为血脂干预的首要靶点。《中国血脂管理指南（2023年）》建议中等强度他汀作为起始药物治疗，必要时联用其他降脂药物[1]。然而，在临床实践中，单用他汀有时难以达标，且他汀不耐受患者也不少见。一项对全球176项研究、逾400万例患者进行的荟萃分析显示，他汀不耐受率达9.1%，其中亚洲人群他汀不耐受风险更高（P<0.05）[2]。因此，临床亟需降脂效果肯定、副作用小、耐受性好的新型药物，作为他汀不耐受患者血脂达标的替代治疗策略。
英克司兰钠注射液（简称“英克司兰”）是一款以PCSK9为靶点的新型小干扰RNA（siRNA）药物，除可用于他汀不达标患者的联合治疗外，对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，还可单独用药[3]。本刊特邀中山大学附属第三医院李苏华教授为读者分享一例他汀不耐受的ASCVD高危年轻患者，通过采用新型降脂药物英克司兰优化降脂治疗，实现血脂达标及颈动脉斑块完全消退，为他汀不耐受患者的ASCVD个体化防控提供更多治疗策略选择。
一
案例介绍：他汀不耐受的ASCVD高危患者，换用英克司兰后斑块完全消失
患者男性，36岁，主因“头晕、头痛3年”就诊。
现病史
患者近3年来反复出现头晕、头痛，活动后或情绪激动时明显，休息后可好转，自测血压160/100 mmHg左右，未予重视及治疗。2023年10月28日，因再发头晕、头痛至外院就诊，测血压180/110 mmHg，总胆固醇（TC）6.83 mmol/L，甘油三酯（TG）1.74 mmol/L，LDL-C 4.08 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.71 mmol/L，考虑高血压3级（很高危）、高胆固醇血症，给予缬沙坦氨氯地平片80 mg/5 mg 1片QD、阿托伐他汀20 mg QD、依折麦布10 mg QD联合治疗。2023年11月6日，患者诉双下肢疼痛明显，影响日常行走，至外院复诊测血脂有所下降，TC 5.12 mmol/L，TG 1.62 mmol/L，LDL-C 2.50 mmol/L，HDL-C 1.28 mmol/L，但肌酸激酶（CK）显著升高至2866 U/L，考虑他汀药物所致肌肉损伤，予停用阿托伐他汀，患者双下肢疼痛明显缓解。2023年11月11日，至外院复诊查CK降至85 U/L，但血脂水平出现回升，TC 6.13 mmol/L，TG 1.67 mmol/L，LDL-C 3.58 mmol/L，HDL-C 1.48 mmol/L，予加用血脂康2粒BID降脂治疗。2023年11月18日，患者再次出现双下肢疼痛，性质同前，现为求进一步诊治来我院就诊。
既往史
糖尿病病史4年余，服用二甲双胍、卡格列净治疗，自诉血糖控制可。
个人史
吸烟10余年，每天1~2包。
家族史
父亲52岁时罹患急性心肌梗死。
相关检查
血压126/78 mmHg，心率72次/分，体重指数（BMI）26.8 kg/m2，心肺腹及神经系统查体无其他阳性体征。TC 5.43 mmol/L，TG 1.68 mmol/L，LDL-C 2.72 mmol/L，HDL-C 1.34 mmol/L，空腹血糖5.8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%，CK 3685 U/L，CK-MB 84 U/L。颈动脉彩超：双侧颈动脉硬化，左颈内动脉起始部见强回声斑块，大小约3.3 mm×1.8 mm。心电图：窦性心律，左室高电压。心脏彩超：考虑高血压性心脏病改变，室间隔13 mm，左室后壁12 mm，左房37 mm，射血分数（EF）72%，其余心脏结构、功能指标在正常范围内。
入院诊断
他汀相关性肌病；高胆固醇血症；高血压3级（很高危组）；2型糖尿病；颈动脉硬化并斑块形成。
治疗策略及过程
患者为年轻男性，存在高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、早发冠心病家族史等多重心血管危险因素，且左侧颈动脉已形成早期斑块，属于ASCVD高危患者，亟需综合干预降低其心血管事件风险。经过前期生活方式干预及口服药物治疗，目前患者血压、血糖控制良好，但血脂控制不理想。根据《中国血脂管理指南（2023年）》[1]推荐，对于ASCVD风险为高危的糖尿病患者，LDL-C目标值应<1.8 mmol/L。患者曾采用口服他汀+依折麦布联合降脂治疗，血脂虽有下降，但因出现他汀相关肌病，症状严重且影响日常活动，被迫停用他汀，导致血脂未能持续、有效达标。医生虽曾尝试调整为肌痛副作用相对少见的血脂康胶囊（含洛伐他汀成分），但仍无法解决肌痛及血脂达标问题。针对此患者他汀不耐受的特殊情况，如何制定安全且有效的降脂策略、逆转颈动脉早期斑块、最大程度降低患者的终生心血管事件风险成为其主要治疗诉求。
根据指南推荐，结合该患者的ASCVD危险分层、既往血脂水平和相关用药情况，2023年11月20日开始停用血脂康，并调整降脂方案为口服依折麦布10 mg QD+英克司兰钠注射液284 mg皮下注射，注射过程顺利，患者无不适。停用血脂康2天后，患者肌痛症状明显缓解，日常活动自如，1周后复查CK降至正常水平（56 U/L）（图1）。
图1. CK在不同时间段和不同降脂方案中的变化情况
英克司兰首次治疗1个月后随访，LDL-C从换药前的2.72 mmol/L降至1.23 mmol/L，降幅高达54.8%，达到指南推荐的降脂目标值（图2）。患者用药后安全性良好，各项指标均稳定，无肌痛、CK升高、转氨酶升高等不良反应。治疗3个月后再次随访，复查LDL-C为1.31 mmol/L，仍然稳定在目标值以下水平（图2），根据标准用药方案，给予第二针英克司兰钠注射液284 mg皮下注射。治疗半年后随访，复查LDL-C进一步降至1.16 mmol/L（图2）。复查颈动脉超声，左颈内动脉起始部斑块完全消失（图3）。
图2. LDL-C在不同时间段和不同降脂方案中的变化情况
图3. 英克司兰治疗前后彩超检查颈动脉斑块的变化情况
病例特点总结
ASCVD一级预防人群：年轻，具有多重心血管风险因素（高血脂、高血压、糖尿病、吸烟、早发冠心病家族史），属于ASCVD风险为高危的糖尿病人群，指南推荐LDL-C目标值<1.8 mmol/L。
因他汀不耐受而调整方案：既往使用他汀+依折麦布治疗，LDL-C血脂虽有所改善，但因肌痛副作用明显而停用他汀，导致血脂未能持续、有效达标，故调整降脂方案为英克司兰+依折麦布。
LDL-C持续、稳定达标且安全：调整方案后，LDL-C进一步降低达54.8%（2.72 mmol/L → 1.23 mmol/L）：随访半年以来，LDL-C持续、稳定低于指南推荐目标值（1.23 mmol/L → 1.31 mmol/L → 1.16 mmol/L）。用药期间安全性和耐受性良好。
斑块完全消失：左颈动脉斑块（3.3 mm×1.8 mm）在半年后复查时完全消失。
二
他汀不耐受患者的新福音：尽快换用英克司兰，助力实现血脂持续、长期达标
临床上，对于他汀不耐受的患者，如何进一步优化降脂治疗是个严峻挑战。长期以来，由于可供替代的治疗策略有限，或替代方案降脂疗效和依从性存在局限性，患者往往难以实现长期、持续的血脂达标。该如何突破这种治疗困境？
该病例是年轻的ASCVD高危患者，为尽可能降低将来发生心血管事件的风险，需要尽早开始并长期持续进行有效的血脂管理。目前认为，LDL-C与ASCVD之间的因果关系取决于LDL-C累积暴露量（即LDL-C水平×年龄）。长期持续暴露于高LDL-C环境下，额外的脂蛋白颗粒可沉积至动脉血管壁内，形成动脉粥样硬化斑块。斑块随时间的推移而逐渐增长，达到一定阈值后产生急性心血管事件风险（斑块形成阈值为5000 mg·年）。LDL-C累积暴露量越低，斑块形成/进展越慢，心肌梗死或其他心血管事件的发病也就越晚[4]。而且，生命早期LDL-C累积暴露量对后期ASCVD风险的影响更大[5]，即使在LDL-C达到累积暴露量后进行积极干预，依旧存在“残留风险”[4]。相关研究显示，降脂治疗时间越长，LDL-C降低带来的心血管获益越大[6]。因此，对于一级预防人群而言，尽早干预并持续实现LDL-C达标具有非常重要的临床意义。这也是为什么该病例在出现他汀不耐受后要尽快调整治疗方案的原因。
该病例在停用他汀或含他汀的中药降脂药之后，肌痛症状明显缓解，CK恢复正常，他汀相关性肌病的问题得以解决。但降脂治疗还需继续优化，通过及时调整降脂方案为英克司兰+依折麦布，患者LDL-C水平进一步显著降低，首针英克司兰治疗1个月后即实现LDL-C达标，降幅高达近55%，在之后的半年治疗过程中，患者LDL-C水平持续、稳定达标，且安全性良好。这充分表明，英克司兰具有确切可靠的降脂疗效，与既往临床研究结果相一致。全球关键性Ⅲ期临床试验（ORION-9/-10/-11）显示，英克司兰可长久平稳降低LDL-C水平，降幅达50%以上[7-9]。
此外，我们在该病例中还惊喜地看到，英克司兰治疗半年后，患者左颈动脉斑块完全消失！这至少给我们两点积极启示：第一，斑块干预越早越好。并非所有斑块都可改变，不同时期斑块内的巨噬细胞清除凋亡细胞的能力存在差异，晚期斑块的清除能力受损，动脉粥样硬化斑块越早干预逆转越快，越晚干预逆转越慢。因此，早期识别、评估并积极干预斑块对预防缺血性事件的发生具有重要意义[10]。第二，英克司兰有效逆转斑块。该患者处于ASCVD亚临床期，斑块尚小，在应用英克司兰后达到完全消退的效果，提示ASCVD一级预防人群早用早受益，英克司兰有助于遏制动脉粥样硬化发展。
三
结语
动脉粥样硬化的发生发展是个慢性过程，随着高脂血症时间延长，LDL-C累积暴露量越大，ASCVD风险就越高。因此，血脂管理强调尽早达标并长期达标。临床上对他汀治疗不耐受的患者，及时换用siRNA降胆固醇药物英克司兰，可快速、持久地降低LDL-C水平，同时促进颈动脉斑块消退，帮助患者实现血脂管理长期达标，有效延缓动脉粥样硬化发展。
参考文献
1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中华心血管病杂志. 2023; 51(3): 221-255.
2. Bytyçi I, et al. Eur Heart J. 2022; 43(34): 3213-3223.
3. 英克司兰钠注射液中国说明书(2023年8月版).
4. Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(23 Pt B): 2980-2995.
5. Domanski MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2020; 76(13): 1507-1516.
6. Wang N, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2022; 15(6): e008552.
7. Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
8. Raal FJ, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
9. Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
10. 中华心血管病杂志(网络版)编辑委员会. 中华心血管病杂志(网络版). 2022; 5(1): 1-13.
专家简介
李苏华 教授
中山大学附属第三医院大内科副主任、心内科副主任，副主任医师，医学博士，硕士生导师。美国心脏病学会FIT会员。
广东省医学会心脏起搏与电生理学分会青委副主委，中国大湾区心脏协会心律学专业委员会委员，广东省医学会循证医学分会委员，广东省医师协会心力衰竭专业医师分会委员，广东省临床医学学会肺血管疾病及介入专业委员会委员，广东省研究型医院学会会员，粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械使用评审专家。
长期从事代谢性心血管病和心律失常的临床和基础研究工作，在Circulation AE、Cell Rep Med、Cardiovasc Diabetol等国际权威杂志发表第一/通讯作者SCI论文30余篇，主持国自然、省自然、市科技等基金8项。
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（来源：《国际循环》编辑部）
