在现代快节奏的生活中，睡眠问题困扰着越来越多的人。据世界卫生组织统计，全球竟有27%的人被睡眠障碍所扰，这意味着超20亿人在黑夜里辗转难眠。
而他们心中都有一个共同的疑问：安眠药，究竟能不能一直吃？安眠药带来的睡眠与自然睡眠是否真的毫无二致？
01在医药学界，有“重磅炸弹药”一说，即年销售额突破10亿美元的药物。
世界上第一款获此殊荣的，便是大名鼎鼎的安定安眠药——地西泮。
时间回溯到20世纪50年代，二战刚刚结束，世界弥漫着迷茫与焦虑。
医院里人满为患，其中两类患者尤其多：一类是被失眠折磨的可怜人，另一类则是因第一代安眠药——巴比妥类药物中毒的受害者。
这类药物的有效剂量与致死剂量极为接近，仅在美国，每年就有超3000名患者因它中毒身亡，玛丽莲・梦露更是用它结束了自己璀璨却短暂的生命。
嗅到商机的药厂们，为了研发出更安全有效的药物，纷纷投入巨额资金，全力开发第二代安眠药。当时，为了尽快抢占市场，许多药厂只进行最基础的实验，只要药物稍有安眠效果，便匆忙推向市场。
1956年，罗氏公司的奥斯特巴赫站在公司门口，口袋里装着皱巴巴的遣散通知。
此前三年，他带领团队合成了近3000种化合物，尝试了各种分子组合，却一无所获，实验室也面临解散。离职前的清晨，当保洁人员拆卸仪器时，心有不甘的奥斯特巴赫坚持亲手整理实验台。这时，架子上一瓶三年前因助手用错试剂而合成的“废品”样品引起了他的注意。
抱着试一试的心态，他将其拿去测试。
结果令人震惊：注射了这种物质的小白鼠安静地蜷缩在角落，即便面对强光和噪音，也十分平静。更神奇的是，次日醒来，小白鼠行动如常，完全没有第一代安眠药常见的肢体僵硬、动作恍惚等副作用。
多次试验表明，这种新药只需10毫克就能起效，致死量却高达2克，比巴比妥类药物安全得多。这便是最早的第二代安眠药——苯二氮卓类药物利眠宁。
奥斯特巴赫并未停止探索，1963年，地西泮（安定）问世，上市当天便斩获百万片订单。
此后，他一生开发了超100种药物专利，缔造了庞大的“西泮家族”。这些药物不仅能治疗失眠，还各有专长，有的抗焦虑，有的抗惊厥，似乎能满足各类失眠患者的需求。
到了70年代，西泮家族成为最常用的处方药，五分之一的女性和十分之一的男性都曾服用过。
02那么，这些安眠药是如何发挥作用的呢？
这就得提到大脑中至关重要的GABA-A系统。利眠宁上市的同一年，脑科学家首次发现了它的神经抑制作用，从此，安眠药研发与大脑睡眠开关的破解紧密相连。
GABA-A受体如同一个青椒形状的“门卫”，由5个亚基组成，生长在几乎所有神经元上。在中枢神经系统中，神经细胞传递信号时，会派出化学分子作为信使，GABA-A受体便是接收抑制兴奋信号的门卫。当特定化学物质触碰它，中间的通道打开，带负电的氯离子流入神经细胞内部。
正常情况下，神经细胞内负外正以维持电位传递信号，兴奋时电位反转。
而氯离子流入使细胞内负电荷增多，神经细胞更难被唤醒，从而助人入睡。苯二氮卓类安眠药就像是给通道加了润滑剂，附着在受体外侧特定位置，让通道更易打开。
然而，随着西泮家族风靡全球，问题也逐渐浮现。
脑科学家发现，GABA-A受体远比想象中复杂，它是生物体最古老的神经递质之一，在线虫、果蝇等低等动物体内就已存在，核心功能是抑制神经活动、减少能量消耗。
随着生物进化，大脑功能日趋复杂，为实现新功能，基因采用“代码复用”，让GABA-A受体通过不同亚基组合拥有抗焦虑、抗惊厥等多种功能。这使得施特巴赫能通过改变药物分子结构，开发出具有多种附加效果的药物。但副作用也随之而来，单纯治疗失眠的患者，可能因药物影响其他亚基，出现不必要的问题。
而且，长期服用此类药物，神经细胞习惯氯离子顺畅进入，会减少通道打开频率，导致药量不断加大。同时，人体为维持平衡，会释放更多谷氨酸对抗GABA。
突然停药时，GABA抑制效果消失，谷氨酸兴奋功能增强，失眠和焦虑反而加重，陷入停药复发、复吃的恶性循环。由于导致失眠的原因众多，第二代安眠药广泛的抑制能力，反而成了缺点，药物依赖和滥用问题日益严重。
鉴于第二代安眠药的种种问题，科学家们开始思考：能否设计一种药物，只与GABA-A受体上某一部位精准结合，仅产生安眠效果，不影响其他功能？
1973年，生物化学家让・皮尔・卡普兰用积木拼出巴比妥、安定等药物分子模型，寻找相似结构。他将可能有效的结构拆解重组，甚至采用迷幻药分子结构延长药物作用时间，最终组装出名为唑吡坦的分子，其商品名就是思诺思。
思诺思只与GABA-A受体中的阿尔法一亚基结合，只有催眠作用，副作用小，戒断反应轻，开启了第三代安眠药的时代。
但理想很丰满，现实很骨感。随着管控加强，习惯药物滥用的瘾君子们盯上了思诺思。他们不断加大药量，甚至将其与酒精、其他精神药物混合服用。
长期如此，阿尔法一亚基自身调节能力下降，GABA-A受体为弥补功能，增强其他阿尔法亚基活性，打破了原本的功能平衡，导致大脑神经元全面异常放电，功能紊乱。
03有人可能会想，能否绕开GABA-A受体，借助酒精或中药改善睡眠？
很遗憾，研究发现，酒精的作用靶点同样是GABA-A受体，而且作用机制比安定更直接粗暴，它能同时结合多个亚基，直接打开氯离子通道。微醺时的兴奋，实则是大脑中调控行为的脑区被抑制，自控力下降的表现。
经典的中医酸枣仁汤，杜甫或许曾用它治疗失眠。
现代药理学研究表明，其有效成分酸枣皂苷，进入人体后与GABA-A合成酶结合，促使人体产生更多能与GABA-A受体结合的化学信号，进而促进天然安眠药的合成。
甚至，酸枣仁皂苷还能转化为酸枣仁皂苷元，穿透大脑屏障，直接与受体结合，增强安神效果。
可见，从古代中医到现代西药，从酒精到思诺思，尽管形式多样，但在调控睡眠方面，始终绕不开GABA-A受体，只是在探索更精准的作用方式。
那么，睡眠究竟是什么？它是人体昼夜节律的一部分。
很多人会想到褪黑素，相比安眠药，它更像保健品，心理负担较小。
动物实验显示，褪黑素同样影响GABA系统，不过其作用靶点更多与昼夜节律相关，影响我们何时入睡，而单纯的GABA系统主要影响如何入睡，GABA更像是强制关机键。
真正理解睡眠，对改善睡眠至关重要。睡眠并非简单的大脑休息或停止工作。身体进入夜晚周期后，各器官改变工作状态，促进自我修复。
服用安眠药后，很多人虽能入睡，却感觉一夜无梦且疲惫不堪，没有自然睡眠后的神清气爽，因为睡眠并非强制关闭大脑，而是大脑切换到另一种工作模式。
其实，很多失眠患者控制欲较强，他们将睡眠视为普通事务，认为努力就能睡好，把入睡当成任务，结果越焦虑越难以入睡，形成恶性循环。人体十分神奇，像呼吸一样，过度关注反而会出问题。
睡眠亦是如此，我们应学会与睡眠和解，放下控制欲，顺应身体自然规律。
正如焦虑症患者推崇的森田疗法所倡导的“顺其自然，为所当为”。如果长期失眠，吃药相对更安全，那就可以遵医嘱服用，但不要对药物产生恐惧，陷入新的强迫思维。
白天多晒太阳、适度户外运动，让交感神经在该兴奋时兴奋，晚上避免刺激神经的活动。忘记呼吸，我们能呼吸得更自然；忘记睡眠，我们也能睡得更好。
无论是睡眠、工作还是人生，学会接受顺其自然，我们往往能做得更好。
文本来源@鹿哥Gustav 的视频内容
