肺癌组织中存在着的基因突变的异质性，也是影响肺癌靶向药物治疗的主要内容：
EGFR基因突变的异质性。EGFR基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最为常见的驱动基因，自然，这也是基因异质性最为明显的。在肺癌组织中，部分肿瘤细胞可以表现为EGFR突变型，部分则表现为EGFR野生型，对于EGFR突变型的患者就是可以使用靶向药物治疗的部分，或者是使用靶向药物有效的部分类型。有基础研究显示，约有半数的肺癌患者中EGFR突变型可以显示为完全纯EGFR突变型，而另外一半患者的肿瘤组织中则存在着不同状态的突变的异质性，即存在EGFR突变与野生型同时存在的情况。这样的情况自然就给治疗带来了差异。
同样的情况还可以发生在部分原本我们认为是EGFR野生型的肿瘤组织，在这其中，还会有约10%的组织中存在着突变的异质性。与之相对的情况也是同样存在的。
此外，不只是腺癌或者是EGFR基因突变存在着异质性，在对不同组织学类型的肺鳞癌的基础研究中显示，对于同样一个标本实施多种检测技术进行检测的时侯，可以发现多个高频突变基因。而且，这样的基因情况，在不同放大倍数的显微切割的肺癌组织中，在不同的肿瘤组织部位上也会表现出不同的基因分型。
有了上述这些各个方面、角度的肿瘤异质性变化，靶向药物对于具有基因突变的肺癌患者的治疗效果自然也会产生不同的疗效。正如大家都知道的内容，对于具有驱动基因突变阳性的患者，可以获得很好的治疗疗效。但是，导致靶向药对治疗疗效产生差异的原因其实也很多，在这其中，肿瘤异质性自然也就是其中一个很重要的因素。
目前，大量的基础与临床研究显示，肿瘤组织产生耐药性的主要原因主要还是与以下两种方式直接有关：
肿瘤组织所固有的异质性问题则是其中很重要的内容，由于肿瘤组织中存在有具有各种特征的肿瘤细胞成分，在疾病的早期，肿瘤组织内自然就可能存在有一部分耐药的细胞群体，在实施临床治疗干预的过程中，耐药的细胞群体自然也会随之而发生扩增、增殖，从而导致肿瘤疾病的进展。
在另一个方面，耐药持久的肿瘤细胞产生耐药的细胞后代，耐药细胞后代由于各种原因会进一步的造成基因组的不稳定，进而再出现新的耐药突变，形成耐药克隆群体，如在一代EGFR基因突变人群中使用靶向药物耐药以后，出现了EGFR-T790M继发性耐药突变或进一步发展。此外，部分肺癌组织还会发生组织学类型的改变，如肺腺癌转变为肺鳞癌，非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌等，这些也是发生肿瘤细胞类型改变、耐药的主要机制。
