我国糖尿病患者数量位居世界第一，由于遗传、肥胖、缺乏运动、不良的生活习惯、长期的精神压力等因素，每10个人中就有1人患有糖尿病。糖尿病患者往往饱受并发症之苦，每个患者都想按下糖尿病发展的暂停键。
有没有办法能使糖尿病发展的脚步变慢？有没有措施能帮助患者远离并发症？有没有机会能跟糖尿病和平共处甚至找到逆转的节点呢？随着再生医学的发展，干细胞技术被认为是未来攻克糖尿病、治愈糖尿病最有前景的方向之一。2021年5月，Mass General Brigham把“干细胞疗法治疗糖尿病”的技术评为“颠覆性技术”Top12。
今天我们主要来看一则国内301医院对于脐带间充质干细胞临床治疗中国成人Ⅱ型糖尿病的研究试验，这项研究的结果表明：通过静脉输注给予脐带间充质干细胞（UC-MSCs）是一种安全有效的方法，可以减少外源性胰岛素需求，缓解Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗。脐带间充质干细胞移植是Ⅱ型糖尿病的潜在治疗选择。
临床研究背景
Ⅱ型糖尿病（T2DM）：由营养过度和活动不足引起的胰岛素抵抗和β细胞损伤引起的代谢应激，持续的高血糖会导致微血管和大血管并发症。
根据2018年我国慢性病及其危险因素监测结果显示，18岁及以上人群Ⅱ型糖尿病(T2DM)患病率为10.4%。T2DM的主要病理生理特征为胰岛素抵抗伴随胰岛β细胞功能缺陷。
传统内科治疗并不能从源头上解决胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能缺陷，为了克服这一现状，科学家们正逐步将研究重点转移至干细胞治疗糖尿病领域。
间充质干细胞(MSCs)是一种成体干细胞，通过分泌多种细胞因子和免疫抑制分子，具有很强的抗炎和免疫调节能力。其已成功应用于治疗不同类型的自身免疫性疾病，如中风、心肌梗塞、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病。胰岛中的慢性炎症反应和免疫紊乱会导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞破坏和T2DM的发病。因此，MSCs移植可能是T2DM的一种治疗选择。以往的动物研究表明，MSCs治疗通过促进胰岛恢复和减轻胰岛素抵抗来改善高血糖。此外，越来越多的临床试验报告了MSCs移植对T2DM患者的治疗效果和安全性。
间充质干细胞（MSCs）可以来源于各种组织，例如，骨髓、脂肪组织和脐带，MSCs最初是从骨髓中分离出来的，这被认为是用于治疗T2DM的最容易获得的MSCs来源。几项临床试验证实了骨髓来源的MSCs (BM-MSCs)在T2DM中的治疗潜力。脐带来源的MSCs (UC-MSCs)具有与BM-MSCs相似的免疫抑制特性，并且由于其低成本、无痛、高产量、快速收集和非免疫原性特征而具有治疗T2DM的临床潜力。
然而，很少有临床研究专注于用UC-MSCs治疗T2DM，也少有临床试验报道UC-MSCs对T2DM患者胰岛素抵抗的影响。因此，开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，最终共73名患者被分配接受脐带间充质干细胞（n=37）或安慰剂（n=36），以探讨静脉输注UC-MSCs在T2DM患者中的疗效和安全性。
临床研究结果
与安慰剂组相比，人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）组有更多的患者达到主要终点。即在干预后48周，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）组20%的患者实现了糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平<7.0%和每日胰岛素减少≥50%的目标，而安慰剂组为4.55%(p < 0.05）如下图：
上表为随访9-48周时HbA1c水平<7.0%且每日胰岛素降低≥50%的患者百分比
总体而言，细胞干预组13.5% (5/37)的患者在使用人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）全身回输调理后8-24周(12±7.6周)达到不再使用胰岛素水平，并在37.2±15.2周内保持无胰岛素水平，没有再次使用。安慰剂组中没有一名患者脱离胰岛素。简单来说就是细胞干预组中有5人在干细胞调理后10到13个月的随访时间内摆脱了胰岛素依赖。
人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）全身回输调理后HbA1c水平下降，在细胞干预调理后9周观察到最大下降，在随访的20、32和48周略有上升，不过仍然低于基线值。在48周时，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）组的HbA1c水平下降了1.31%，而对照组仅下降了0.63%(p= 0.0081)，这些结果表明，UC-MSCs回输调理2型糖尿病具有积极潜力。（本研究相关试验注册已在 ClinicalTrials.gov上注册（标识符：NCT02302599）。）
上表为用UC-MSCs或安慰剂干预调理后的胰岛素需求水平和HbA1c水平。HbA1c，糖化血红蛋白
脐带间充质干细胞（UC-MSCs）组中胰高血糖素刺激的C肽水平的倍数变化在9周时增加，在20周和48周时逐渐降低，虽然最终细胞干预组的C肽水平在试验期间没有显著变化，但是安慰组的C肽水平在试验期间一直在持续下降。
上表为用UC-MSCs或安慰剂干预后的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。GIR，葡萄糖输注速率
上表为用UC-MSCs或安慰剂干预后的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。GIR，葡萄糖输注速率
另外，HEC（高胰岛素正葡萄糖钳夹，胰岛素抵抗金标准）结果显示：人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）回输调理有效降低了T2DM患者的胰岛素抵抗。UC-MSCs组的葡萄糖输注速率（GIR）显着增加（从3.12 到4.76 mg/min/kg，p<0.01），而安慰剂组未观察到显著变化（从3.26到3.60 mg/min/kg，p˃0.05； 两组之间p<0.01）。
其他主要关注问题
试验使用的人类UC-MSC的表征来自北京301医院健康妇女的脐带中提取的脐带间充质干细胞（UC-MSCs），传代四次。
试验使用的细胞量符合入选标准的患者被随机分配接受三次静脉输注UC-MSCs（100mL）或相同体积和外观的安慰剂（UC-MSCs悬浮液，由含有3%人白蛋白和0.5mL多种维生素的生理盐水组成）每次间隔4周，观察24h后出院，无不良反应。每次回输细胞UC-MSCs总数为1×10^6/kg。
随访出院后，每12周随访患者，并要求患者在随访期间内每天都进行自我血糖监测(每周≥15次，包括5点曲线)。
建议患者在住院和随访期间保持规律的糖尿病饮食和健康的生活方式。如果在研究过程中的任何时候患者的每日胰岛素总剂量≤0.2U/kg，则停止使用外源性胰岛素，并给予口服抗糖尿病药物以预防低血糖。如果患者出现血糖失控，且每日胰岛素总剂量为＞1.5U/kg，则停止研究。
作者最后在讨论中提及，在该研究的细胞干预组中，胰岛素减少的百分比和无胰岛素患者的比例低于其他研究中的报道，这可能是由于入选受试者的异质性所致。
结论作者表示这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，通过静脉输注给予UC-MSCs是一种安全有效的方法，可以减少外源性胰岛素需求，缓解T2DM患者的胰岛素抵抗。UC-MSCs回输是T2DM的潜在积极的选择。
在过去的100年里，胰岛素的药物研发与应用延续了糖尿病患者的生命。而在未来的发展中，干细胞作为一种新兴的疾病治疗手段，在治疗糖尿病方面也显示出巨大潜力。正如中国人民解放军总医院的母义明教授曾表示：“干细胞治疗作为生物技术，是目前所有降糖方案中唯一能针对糖尿病的核心机制逆转糖尿病自然病程的治疗方法。”
参考文献：
Li Zang, Yijun Li, Haojie Hao, Jiejie Liu, Qian Zhang, Fei Gao, Haibin Wang, Yulong Chen, Weijun Gu, Jin Du, Junhua Meng, Saichun Zhang, Zhaohui Lyu, Jingtao Dou, Yiming Mu, Efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of type 2 diabetes assessed by retrospective continuous glucose monitoring, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad060, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad060
