女性卵巢早衰近年来呈上升和年轻化趋势，对女性生殖健康的两大威胁主要是雌激素水平降低及生育能力丧失，还容易引发各种心理问题。治疗卵巢早衰的方法主要有激素替代治疗、促排卵治疗、免疫治疗、卵巢组织移植、心理支持、运动和合理饮食等。
5%-10%的患者经过积极治疗后，在短期内有望恢复卵巢功能，甚至重获生育能力。但这些临床治疗方法有一定的局限性，例如需要长期摄入药物、存在副作用等，虽然可以缓解症状、促进生育，但无法从根本上恢复卵巢功能，因此患者需要一种更安全有效的治疗方法。
干细胞是人体一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，不仅有组织细胞的再生修复作用，还有强大的免疫调节功能，给卵巢早衰带来了全新的细胞再生治疗模式。今天我们通过几则临床实际案例带大家了解干细胞对修复女性卵巢功能的巨大应用价值。
干细胞靶向修复卵巢的应用机理：
①干细胞定植于受损伤部位并进行分化，部分补偿或替代修复其功能；
②干细胞可通过修复卵巢间质，防止卵巢纤维化，从而对受损卵巢起到保护作用；
③干细胞自身可分泌多种细胞因子(如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、类胰岛素一号增长因子等)，抑制细胞凋亡，修复受损组织细胞；
④通过免疫调节作用，抑制机体免疫反应，促进受损组织的自身修复；
⑤干细胞进入损伤卵巢后可能直达损伤部位，并部分分化成血管内皮细胞，提供营养支持。
案例1：卵巢功能接近更年期水平，干细胞助力好孕
2023年6月8日晚21:11，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的产房里，在一群医生的翘首期盼中，首例接受干细胞卵巢原位注射治疗后自然受孕至足月的女宝宝健康诞生！
李女士与王先生2019年结婚，然而结婚三年，却一直没怀上孩子。不曾想，年纪轻轻的她被诊断为“卵巢储备不良”：随着时间推移，卵巢功能只会越来越差。李女士意识到了时间的紧迫，当即决定走上试管婴儿助孕之路。可惜，她努力了快一年，取了3次卵，不是未获卵就是未受精，希望来了又去。到了2021年底，促卵泡激素(FSH)已经升到了41.20U/L，属于卵巢早衰(POF)，相当于女性到50岁左右的绝经状态。
心灰意冷之际，李女士了解到了干细胞临床治疗卵巢早衰的前沿消息。2022年3月11日，李女士接受了干细胞卵巢原位注射治疗。4月6日是她接受干细胞干预后的第三周，FSH水平直接降到了13.70U/L，当天就按照主治医师制定的促排卵方案进入治疗周期。
终于，在第四次取卵的时候，李女士攒到了坚持一年多来的第一颗优胚。2022年10月17日，休息了两个月的李女士喜出望外地发现自己的人类绒毛促性腺激素(HCG)居然有37040 IU/L，超声检查发现子宫内胚胎发育良好、着床的位置也很好。
李女士在接受干细胞临床治疗6个月后内，顺利自然妊娠并成功分娩，生下一个六斤多的女娃娃，证明了干细胞技术的有效性和安全性。
案例2：3个月不来例假，仅一个疗程，34岁患者成功诞下男婴
2017年，经四川省卫计委审批立项的国内首个“MSC(脐带间充质干细胞)治疗卵巢早衰”科研项目传来好消息，参与临床试验的18名卵巢早衰患者，已有一位患者成功诞下健康男婴，这也是西南地区首个通过静脉注射脐带间充质干细胞成功治疗卵巢早衰而诞生的“干细胞宝宝”。
34岁的杨女士准备生育二孩时，发现自己患上卵巢早衰，一度让她觉得很沮丧，求医一年多效果不佳。在主治医生的建议下，杨女士报名参与了“脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰”科研项目的临床试验。
2016年9月，杨女士开始接受静脉输注脐带间充质干细胞治疗，2周后，身体出现了反应，第5周，杨女士在准备接受第5次注射时，对医生描述了最近出现了乏力、呕吐等反应，相应检查后确定，杨女士确实已经怀孕。
“当时就觉得，不可能吧？”杨女士说。然而事实就是脐带间充质干细胞的干预对于杨女士来说很明显，2017年7月，杨女士顺利剖腹生产下一名男婴，经检查，杨女士和宝宝都十分健康。
案例3：干细胞技术帮助46岁患者成功取卵，试管婴儿手术成功
患者，46岁，未有生育史，既往月经规律，希望通过干细胞干预，成功取卵，为试管婴儿做准备。患者既往行促排卵治疗、中医中药、针灸理疗等治疗，但效果欠佳，未取到活性卵泡，两次试管婴儿操作失败。
患者干细胞干预前已经出现卵巢功能降低的表现：
1.体力下降，轻微活动后倦怠感加重
2.身体各个感官灵敏度下降，如：眼、耳、鼻等等
3.骨质疏松情况严重，腰腿疼
4.皮肤干燥、暗沉、出斑，皱纹增多
5.五心烦热、烦躁易怒
6.血清激素六项提示，促黄体生成素和促卵泡生成素增高，AMH值偏低
7.B超提示右侧卵巢未见卵泡影
△治疗前彩色超声诊断报告单
患者常规检查后，未见明显异常后进行干细胞干预，术后有很大改观，已经成功取卵，试管婴儿手术成功。
患者术后其他改变如下：
1.体力增强，健身不觉得累
2.耳聪目明
3.腰腿疼缓解
4.皮肤白皙，有弹性、皱纹减少、斑消失
5.心平气和
6.血清激素六项提示，促黄体生成素和促卵泡生成素降低AMH值增高
7.B超提示右侧卵巢见卵泡影
△治疗后彩色超声诊断报告单
案例4：2例患者接受干细胞卵巢注射后，恢复卵巢功能
2020年伊利诺伊大学芝加哥分校妇产科进行了两例高加索妇女的卵巢早衰病例研究。他们采用BM-MSCs治疗2例POF患者，7个月后成功恢复了卵巢雌激素分泌和月经。这项试验临床研究已在ClinicalTrials.gov注册（编号：NCT02696889），研究结果发表在《Journal of Medical Case Reports》。
患者1：一名36岁的白人女性因继发性闭经4年就诊，因服避孕药3年以推迟生育，在2012年1月停止服药后尝试怀孕，发现已经闭经。2012年5月，入院诊断出她患有POF，FSH(110 IU/ L)和黄体生成素(LH)(53.89 IU/L)，以及低E2(< 10 pg/ml)，同时出现更年期症状（潮热和阴道干燥）。
接受治疗后：受试者卵巢体积从移植前的0.63cm³增加到随访第1周的2.5cm³；3周后增加到2.05cm³；3个月和6个月时随访显示卵巢体积稳定，分别为2.3cm³和2.7cm³；7个月后月经恢复，卵巢体积增加。这些数据表明，右侧卵巢对BM-MSCs原位注射有特异性反应。
此外，我们还注意到BM-MSCs移植后血清雌激素水平总体增加。移植前雌激素水平<10.9pg/ml，移植后1周增加至20 pg/ml；移植后6个月，雌激素水平达到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也发生变化。
△干细胞技术干预后，卵巢体积、各级卵泡数等都明显增加
患者2：是一位42岁白人女性，因继发性闭经就诊，她的FSH较高（155 IU/L），月经一直正常规律，后因左侧卵巢囊肿接受左侧卵巢切除术和子宫肌瘤切除术，术后发生继发性闭经，发展为卵巢早衰。
经过治疗后：在9个月的随访中观察到雌激素水平升高。FSH、LH或孕酮水平没有变化。两名患者都报告了更年期症状的减少，例如潮热、盗汗和性交疼痛。两名患者均在BMSC植入后7个月报告了1次月经事件（阴道出血3天，量为轻度至中度）。
卵巢早衰是当今医学的一大难题，对女性生理和心理健康造成了巨大影响，在多个动物实验和临床研究中，干细胞可以促进卵泡发育，抑制颗粒细胞凋亡，调整激素平衡，改善卵巢功能，显示出了治疗卵巢早衰的潜力，让广大患者看到了希望。
目前国内外医学工作者正在全面而深入地评价干细胞技术恢复卵巢功能的安全性和有效性。这或可成为卵巢早衰患者的新选择，为卵巢早衰引起的绝经、不孕不育等女性患者带来福音，帮助女性留住年轻芳华。
参考资料：
[1] Ulin, M., Cetin, E., Hobeika, E., Chugh, R. M., Park, H. S., Esfandyari, S., & Al-Hendy, A. (2021). Human Mesenchymal Stem Cell Therapy and Other Novel Treatment Approaches for Premature Ovarian Insufficiency. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.), 28(6), 1688–1696. https://doi.org/10.1007/s43032-021-00528-z
[2]刘雪玲，胡春艳，刘港，等.卵巢早衰发病机制及相关治疗机制的最新研究进展[J]. 江苏大学学报(医学版)，2021, 31(6): 541-548.
[3]Igboeli, P., El Andaloussi, A., Sheikh, U., Takala, H., ElSharoud, A., McHugh, A., ... & Al-Hendy, A. (2020). Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. Journal of Medical Case Reports, 14(1), 1-11.
[4]https://www.endocrine.org/news-and-advocacy/news-room/2018/stem-cell-therapy-may-help-reverse-effects-of-premature-menopause-restore-fertility
[5]Yin, N., Zhao, W., Luo, Q., Yuan, W., Luan, X., & Zhang, H. (2018). Restoring Ovarian Function With Human Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells in Autoimmune-Induced Premature Ovarian Failure Mice Mediated by Treg Cells and Associated Cytokines. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.), 25(7), 1073–1082. https://doi.org/10.1177/193371911773215647
[6]Igboeli, P., El Andaloussi, A., Sheikh, U., Takala, H., ElSharoud, A., McHugh, A., Gavrilova-Jordan, L., Levy, S., & Al-Hendy, A. (2020). Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. Journal of medical case reports, 14(1), 108.
https://doi.org/10.1186/s13256-020-02426-5
[7]https://doi.org/10.1186/s13256-020-0242
[8]Collins E, Gu F, Qi M, et al. Differential efficacy of human mesenchymal stem cells based on source of origin. J Immunol. 2014;193(9):4381–90.
[9]Sun LY, Zhang HY, Feng XB, Hou YY, Lu LW, Fan LM. Abnormality of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2007;16(2):121–8.
[10]Carrion F, Nova E, Ruiz C, Diaz F, Inostroza C, Rojo D, et al. Autologous mesenchymal stem cell treatment increased T regulatory cells with no effect on disease activity in two systemic lupus erythematosus patients. Lupus. 2010;19(3):317–22.
