动物以不同的速度接受突变。

动物在它们的细胞中携带“突变时钟”，这些时钟决定了它们的 DNA 检测突变的速度。新的研究发现，跨物种，一旦发生一定数量的突变，动物往往会死亡。

事实证明，在像人类这样的长寿哺乳动物中，这些突变时钟的滴答速度比在像老鼠这样的短命哺乳动物中慢，这意味着人类在比老鼠更晚的年龄达到突变的阈值数量。研究人员说，这一发现可能有助于解决生物学中长期存在的谜团。

这个被称为佩托悖论的谜团描述了一个自1970 年代以来一直无法解释的令人费解的现象。那时，科学家们知道动物细胞的DNA会随着时间的推移而发生突变，而且随着突变数量的增加，这些细胞癌变的风险也会增加。在纸面上，这表明世界上寿命最长、体型最大的动物应该面临最高的癌症风险，因为随着时间的推移以及生物体中细胞总数的增加，获得致癌突变的机会也会增加。

但奇怪的是，大型、长寿的动物患癌症的几率与小型、短命的动物相似——这就是佩托的悖论。现在，在 4 月 13 日发表在《自然》杂志上的一项新研究中，科学家们为这个难题提供了部分潜在的解决方案：他们发现，短命和长命的哺乳动物在其一生中都积累了相似数量的基因突变，但是长寿的动物这样做的速度要慢得多。

很惊讶的是不同物种的寿命和突变率之间的密切关系。研究结果有助于解释佩托悖论的一个方面，即延长寿命并不会使动物面临更高的致癌突变风险。然而，作者并没有发现动物的体重和它们的突变时钟之间有很强的联系，因此他们的结果没有解决为什么大型动物的癌症发病率不高的问题。

这些结果确实支持动物衰老的理论，至少部分是由于它们的细胞随着时间的推移而积累的突变——尽管这项研究并没有准确地揭示这些突变是如何导致衰老过程的。

根据结果，是的，当哺乳动物的结肠上皮干细胞有 [大约] 3,200个突变时，你可以判断它接近其物种寿命的终点，但我们不认为这是因为在 3,201 岁时，动物会因突变超载而死亡，”。相反，作者认为动物的突变时钟与衰老之间的关系可能更加微妙。

为了了解不同哺乳动物的突变时钟有多快，该团队分析了来自 16 个物种的遗传物质：人类、黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、港湾鼠海豚、马、狮子、老鼠、裸体鼹鼠、兔子、老鼠、环尾狐猴和老虎。在这些物种中，人类的寿命最长，大约为 80 岁；小鼠和大鼠的寿命最短，大约在 3 到 4 年之间。

研究人员从这些物种中的每一个中收集了来自“隐窝”的 DNA，隐窝是在小肠和结肠内壁发现的微小褶皱。每个隐窝中的细胞都来自单个干细胞，这意味着它们都是该干细胞的克隆。过去的研究表明，至少在人类中，随着年龄的增长，隐窝细胞会以恒定的速度发生突变。

研究人员总共分析了来自 16 个物种的 200 多个隐窝组织样本。卡根指出，每个样本都含有几百个细胞。

对非常小的细胞群（例如在一个隐窝中发现的细胞群）进行基因组测序的能力相当新，因此这项研究在 20 年前不容易完成。

该团队确定了每个样本中存在的 DNA 突变总数，并通过考虑每只动物的年龄，他们能够估计这些突变在生物体生命周期中出现的速度。在包括狗、老鼠和猫在内的一些物种中，研究小组有足够的样本来比较不同年龄个体的突变总数——例如，一只 1 岁的老鼠和一只 2 岁的老鼠——翻倍-检查他们的突变率估计的准确性。

通过他们的分析，作者发现，就像人类一样，其他哺乳动物的隐窝细胞也以恒定的速度逐年累积突变。但令人震惊的是，这种突变率在物种之间存在巨大差异。人类隐窝每年积累的新突变数量最少，仅为 47个，而小鼠隐窝增加最多，每年高达 796 个。

总体而言，每个物种的突变率与其寿命呈负相关，这意味着随着动物寿命的增加，每年新突变率会降低。Naxerova 和 Gorelick 指出，这最终意味着“动物生命末期的突变总数在不同物种之间大致相似”。

这项新研究并没有暗示为什么长寿动物的突变时钟比短命动物的要慢。也就是说，2021 年 10 月发表在《科学进展》杂志上的一项早期研究提供了一种解释。

在该研究中，科学家们从小鼠、豚鼠、盲鼹鼠、裸鼹鼠和人类的肺中采集了成纤维细胞（一种在结缔组织中发现的细胞），然后将这些细胞暴露于诱变剂或化学物质中破坏DNA。

而这正是他们发现的。“来自短命小鼠的细胞迅速积累了大量突变，而在非常长寿的裸鼹鼠或人类中，相同剂量的诱变剂甚至不会诱导任何突变，”。新的自然研究。这表明长寿动物可能比寿命短的动物更擅长修复 DNA 损伤和防止突变，这可能部分解释了为什么它们以较慢的速度积累突变。

最近这两项研究的一个限制是它们各自只包括一种细胞类型——肠隐窝细胞或肺成纤维细胞。也就是说，对其他细胞类型的分析可能会得出类似的结果。

与此同时，他们正在超越哺乳动物，研究范围广泛的脊椎动物和无脊椎动物，看看在整个动物王国中是否存在同样的关系。例如，该团队最近从一条超级稀有的格陵兰鲨鱼身上获取了组织样本，这条鲨鱼在英国被冲上岸，在其死亡时可能已经有 100 年的历史了。

在这项研究中，卡根的团队希望揭示突变的稳定积累实际上是如何导致衰老的——假设它确实如此，卡根说。在这方面，该团队提出了一个理论。

他们认为，随着时间的推移，所有体细胞都会发生突变，其中一些细胞会在通常调节细胞行为的关键基因中产生突变。该理论表明，这些损坏的细胞在工作中变得更糟，但能够比它们的邻居更有效地繁殖。随着这些细胞接管身体组织，最终会导致器官系统出现故障，导致疾病和死亡所以“并不是每个细胞都停止工作，因为它积累了很多突变，”。相反，特定细胞中的问题突变会导致这些细胞变得异常，接管组织并排挤所有更健康、功能更好的细胞。因此，每个物种的突变时钟可能决定了这些流氓细胞接管的速度，因此“需要一生的时间，这些功能不佳的细胞的克隆扩张会严重破坏组织，以至于动物无法再发挥作用。”

这种流氓细胞可以被描述为“自私的”，因为它们会扩散到损害周围的细胞。动物研究有证据表明，这种自私的细胞可以出现在造血系统（制造血液的身体系统）中，并通过导致慢性炎症来驱动疾病。

“可能其他器官中的自私克隆也会导致疾病和衰老……但我认为目前这在很大程度上是假设的，”。