乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌则是乳腺癌中最常见的类型，约占所有乳腺癌的70%[1]。内分泌治疗是HR+乳腺癌的主要药物治疗手段，不仅用药方便、花费少，而且相对化疗等治疗方式副作用还小。当得知分型为HR+时，确实能让很多患者松一口气。可是，如果内分泌治疗耐药了怎么办呢？我们还有哪些应对措施？
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耐药？别怕，这只是抗癌路上的小插曲！
与乳腺癌的较量，是一场考验毅力与智慧的持久“马拉松”。对于HR+乳腺癌患者来说，内分泌治疗药物就像是我们手中的一根神奇能量棒。在这场漫长的“马拉松”中，它曾是我们最坚实的后盾，助我们一次次跨越难关，与那些狡猾的癌细胞斗智斗勇。然而，就在我们以为一切都在掌握之中时，突然有一天，我们发现这根能量棒似乎不再那么有效了，效果不再如初。这就是我们说的耐药了。
一般我们把内分泌治疗的耐药分成两种情况，原发性耐药和继发性耐药[2]：
早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年内出现疾病复发转移，或者转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展，就是原发性内分泌治疗耐药。而继发性内分泌治疗耐药则是指，早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年后至治疗结束后1年内出现疾病复发转移，或者转移性乳腺癌内分泌治疗6个月或以上出现疾病进展。
那么，我们出现耐药后该怎么办呢？别慌，这不过是这场抗癌“马拉松”中的一个小插曲，并不意味着比赛终结，只是提醒我们，是时候换一套策略，继续披荆斩棘向前奔跑了。
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揭秘内分泌治疗耐药背后的“幕后黑手”
要解开耐药的谜团，我们首先要了解它的幕后黑手——“变化多端”的癌细胞。这些不安分的癌细胞，面对药物的攻击，不断地尝试改变，只为找到生存下去的方法。其中，一个关键的“变形”技巧就是基因突变。
虽然内分泌治疗出现耐药的原因比较复杂，但主要还是和经过药物治疗、癌细胞发展导致的基因突变有关。当然，科学家们一直没有放弃继续对耐药机制的探索，他们就像侦探一样，不断搜集线索、分析证据，试图全面揭开内分泌耐药的神秘面纱。如今，越来越多的耐药机制被报道，如ESR1基因突变、受体酪氨酸激酶改变、细胞信号通路异常（如PI3K-AKT-mTOR通路、生长因子受体通路、MAPK/ERK通路等）、表观遗传调控、代谢重编程、肿瘤干细胞、肿瘤微环境改变等[3-4]。
研究显示，原发性耐药可能与ER基因变异以及协同刺激因子表达有关。而生长因子受体通路活化（PI3K/AKT/mTOR通路）和细胞周期蛋白激酶（CDK）信号通路活化是继发性内分泌耐药的主要机制。
这些发现不仅让我们对耐药机制有了更深入的认识，还为开发新的治疗药物和策略提供了重要依据。比如，针对某些特定的基因突变，研究人员可以设计出更加精准的治疗方案，直接打击那些已经产生耐药性的癌细胞。
内分泌抵抗相关的基因改变及治疗[3]
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打开HR+乳腺癌的“新武器库”，重启治疗计划
面对内分泌治疗耐药这道难题，我们并不是束手无策。随着医学技术的不断进步，我们已经拥有了一系列新的治疗武器来应对这一挑战。根据指南建议，一线内分泌治疗失败后，非内脏危象（通常指的是尚未出现内脏转移或重要脏器损伤）的患者仍然可以选择二线内分泌治疗±靶向治疗，但不推荐重复使用辅助治疗或一线治疗已被证明耐药的内分泌治疗药物[5]。
目前临床上常用的应对内分泌治疗耐药的方法主要有以下几种[6]：
1）更换不同的内分泌治疗药物。这是最常见和最简单的方法之一，根据乳腺癌患者的年龄、绝经状态、雌激素水平、雌激素受体状态等因素，选择合适的内分泌治疗药物，如从芳香化酶抑制剂换用他莫昔芬或氟维司群等。这种方法可以利用不同内分泌治疗药物对雌激素或雌激素受体的不同作用方式来增加治疗效果。
2）联合信号通路抑制剂。这是近年来发展较快的一种方法，目前已经有多种信号通路抑制剂被开发出来，并在临床上得到应用，如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/AKT抑制剂等。这种方法的优点是可以针对不同的信号通路进行选择性或组合性的抑制，从而提高治疗效果。
3）联合化疗或靶向药物。通过联合使用化疗或靶向药物也可以增强内分泌治疗的效果，化疗常用药物有紫杉醇、多西他赛、卡培他滨等，靶向药物比如曲妥珠单抗（针对HER2阳性乳腺癌）、奥拉帕利（针对BRCA基因突变乳腺癌）等。
新型药物是应对耐药的一大重磅武器，除了新型药物外，个性化治疗也是应对耐药的重要手段。每个患者的情况是不同的，可能拥有不同的基因突变和生物学特性，因此，只有量身定制的个性化治疗方案，才能最大限度地发挥治疗效果。
对于内分泌治疗耐药的患者，可以通过基因检测、分子诊断等先进技术手段，明确具体耐药原因，让医生全面了解患者的肿瘤特征和身体状况，从而进行相应的个体化治疗。比如，对于某些特定的基因突变类型，医生可能会推荐患者参加临床试验，尝试使用最新的药物或治疗方案；而对于身体状况较差或年龄较大的患者，医生则可能会选择更加温和的治疗方式，以减轻患者的身体负担，提高生活质量。
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乐观心态的力量，抗癌路上的“阳光雨露”
在抗击乳腺癌的这条路上，心态的调整也是至关重要的。一个积极乐观的心态就像是温暖的阳光和甘甜的雨露，帮助我们更好地应对挑战。
当我们面对耐药的挑战时，不要过分担心和恐惧，也不要轻易放弃和绝望，不妨试着用一颗平常心去对待它。记住，耐药不是终点，而是新的开始，它只是我们抗癌路上的一个小插曲而已，并不能决定我们的命运和未来。保持积极乐观的心态、坚持科学规范的治疗方案、调整好自己的生活方式和作息习惯，这些细微之处，皆是通往康复之路的坚实基础。随着医学技术的不断进步和新型治疗方法的不断涌现，我们有理由相信，在不久的将来会有更多精准而高效的治疗方案，助力我们跨越耐药的障碍，迎来生命的春天。
参考文献
[1] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
[2] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.乳腺癌全身治疗指南(2021年版)[J].浙江实用医学, 2021,26(006):520-535.
[3] 牟园,熊昱,秦烨.雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药机制及靶向治疗策略[J].生命科学, 2022,34(12):1559-1568.
[4] 陈茜,张频.乳腺癌内分泌治疗耐药机制及临床研究进展[J].中华肿瘤防治杂志, 2021, 28(8):555-561.
[5] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志, 2023, 33(12):1092-1187.
[6]徐杨安泰,王美宸,缪晶茜,等.乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及应对策略[J].中国新药杂志, 2023，32(12):1228-1232.
责任编辑：研小茜
排版编辑：Awa
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