斯坦福大学科学家在小鼠身上发现的成果可以转化为一种激进的无针疫苗接种方法，这种方法还可以消除发烧、肿胀和疼痛等反应。
斯坦福大学的科学家发现一种无害的皮肤细菌可以引发强大的免疫反应。通过调整细菌蛋白，他们将其变成活疫苗，训练免疫系统对抗破伤风和白喉等疾病。
注射这种生物工程细菌的小鼠产生了强大的免疫力，在致命毒素剂量下存活下来。随着人体试验的临近，这可能会彻底改变疫苗接种方式——局部、无痛且高效。
没有针头的未来？想象一下，接种疫苗就像在皮肤上涂一层乳霜一样简单——无需打针，没有疼痛，也没有发烧、肿胀或疼痛等不良副作用。诊所里不用排长队，最重要的是，费用很便宜。
感谢斯坦福大学的研究人员，这个未来可能比我们想象的更近。通过利用几乎每个人身上都有的一种常见皮肤细菌，科学家们正在探索一种革命性的疫苗接种方法。
“我们都讨厌针头——每个人都讨厌，”Liu (Liao)家族教授兼生物工程学教授迈克尔·菲施巴赫博士说：“我还没发现有谁不喜欢用药膏代替针头。”
被忽视的皮肤细菌作用令人惊讶的是，菲施巴赫表示，人类皮肤对大多数微生物来说都是一个恶劣的环境。“那里非常干燥，对大多数单细胞生物来说太咸了，而且食物也不多。我无法想象有什么东西愿意在那里生活。”
但一些顽强的微生物却以它为家。其中就包括表皮葡萄球菌，这是一种通常无害的皮肤定植细菌。
“这些细菌几乎寄居在地球上每个人的每个毛囊中。”菲施巴赫说。
菲施巴赫表示，免疫学家可能忽视了我们皮肤上的定植细菌，因为它们似乎对我们的健康没有多大贡献。“我们只是假设那里没有发生什么。”
事实证明这是错的。近年来，菲施巴赫和他的同事发现，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比任何人预期的都要激烈得多。
在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，菲施巴赫和他的同事们将注意力集中在免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特殊的蛋白质可以粘附在入侵微生物的特定生化特征上，通常可以阻止它们进入细胞或不受干扰地通过血液到达它们不应该去的地方。单个抗体对它们所粘附的东西非常挑剔。每个抗体分子通常针对属于单个微生物物种或菌株的特定生化特征。
菲施巴赫和博士后学者 Djenet Bousbaine 博士（分别是这项研究的资深作者和主要作者）以及他们的同事想知道：如果小鼠的皮肤上通常不会感染表皮葡萄球菌，那么如果这种微生物出现在小鼠身上，小鼠的免疫系统是否会对该微生物产生抗体反应？
抗体水平无缘无故升高？Bousbaine 进行的初始实验很简单：将棉签浸入含有表皮葡萄球菌的小瓶中。将棉签轻轻擦拭在正常小鼠的头上（无需剃毛、冲洗或清洗其毛发），然后将小鼠放回笼子中。在接下来的六周内，在规定的时间点抽血，询问：这只小鼠的免疫系统是否产生了与表皮葡萄球菌结合的抗体？
菲施巴赫说，小鼠对表皮葡萄球菌的抗体反应“令人震惊”。“这些抗体的水平缓慢增加，然后增加得更多——然后甚至更多。”六周后，它们的浓度已经达到常规疫苗接种所预期的水平——并且一直保持在这个水平。
抗体作为内置防御菲施巴赫介绍：“这就像老鼠接种了疫苗一样。”它们的抗体反应就像对病原体的反应一样强烈和特异性。
“同样的事情似乎也自然发生在人类身上，”菲施巴赫说：“我们从人类捐献者那里获取了血液，发现他们体内针对表皮葡萄球菌的抗体水平与我们常规接种的任何疫苗一样高。”
他说，这令人费解：“我们对这些游荡在我们称之为皮肤的极其重要的抗菌屏障另一侧的共生细菌的激烈免疫反应似乎毫无目的。”
到底发生了什么？这可以归结为 20 世纪初诗人罗伯特·弗罗斯特的一句诗：“好篱笆成就好邻居。”菲施巴赫说，大多数人都认为篱笆就是皮肤。但它远非完美。如果没有免疫系统的帮助，篱笆很快就会被攻破。最好的屏障就是那些抗体。它们是免疫系统保护我们免受日常生活中不可避免的割伤、擦伤、划伤和抓伤的方式。”
虽然针对传染性病原体的抗体反应仅在病原体侵入人体后才开始，但针对表皮葡萄球菌的反应则是在出现任何问题之前就预先发生的。这样，免疫系统就可以在必要时做出反应——例如，当皮肤破损时，这种通常无害的细菌爬进来，试图通过我们的血液循环。
开发活体疫苗一步步地，菲施巴赫的团队将表皮葡萄球菌变成了一种活的、即插即用的局部应用疫苗。他们了解到，表皮葡萄球菌最能引发强烈免疫反应的部分是一种叫做 Aap 的蛋白质。这种巨大的树状结构，是普通蛋白质的五倍大，从细菌细胞壁中伸出。他们认为，它可能会将其最外层的一些碎片暴露给免疫系统的哨兵细胞，这些细胞会定期爬行穿过皮肤，取样毛囊，从 Aap 的“叶子”中抽取任何飘动的东西，并将它们带回内部，以指示负责针对该物体产生适当抗体反应的其他免疫细胞。
（菲施巴赫是巴斯德研究所所长 Yasmine Belkaid 博士领导的一项研究的合著者，也是菲施巴赫团队研究的合著者，该研究将发表在同一期《自然》杂志上。这项配套研究确定了一种名为朗格汉斯细胞的哨兵免疫细胞，它可以提醒免疫系统的其他部分注意皮肤上存在的表皮葡萄球菌。）
以新方式激发免疫力Aap 不仅会诱发免疫学家所称的 IgG 血源性抗体的增加，还会诱发其他抗体（称为 IgA）的增加，这种抗体会集中在我们的鼻孔和肺部的粘膜上。
“我们正在诱发小鼠鼻孔中的 IgA，”菲施巴赫说道：“导致普通感冒、流感和COVID-19 的呼吸道病原体往往通过鼻孔进入人体。普通疫苗无法预防这种情况。它们只有在病原体进入血液后才会起作用。最好从一开始就阻止它进入。”
在确定 Aap 是抗体的主要目标后，科学家们开始寻找让它发挥作用的方法。
“杰奈特做了一些巧妙的工程设计，”菲施巴赫说：“她用编码破伤风毒素的基因替换了编码通常出现在这种巨大的树状蛋白质的叶子中的成分的基因片段。现在，正是这个片段——一块无害的剧毒细菌蛋白质——在微风中飘扬。”老鼠的免疫系统会“看到”它并对其产生特异性抗体反应吗？
概念验证：真正的保护研究人员重复了浸渍后擦拭实验，这次使用的是未改变的表皮葡萄球菌或编码破伤风毒素片段的生物工程表皮葡萄球菌。他们在六周内进行了几次应用。用生物工程表皮葡萄球菌擦拭的小鼠（而非其他小鼠）产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员随后给小鼠注射致命剂量的破伤风毒素时，注射天然表皮葡萄球菌的小鼠全部死亡；注射改良版本的小鼠则没有出现症状。
在一项类似的实验中，研究人员将白喉毒素基因而不是破伤风毒素基因插入 Aap“卡带播放器”，同样也诱导了针对白喉毒素的大量抗体浓度。
科学家最终发现，仅仅两三次应用后，小鼠仍然能够获得挽救生命的抗体反应。
他们还通过让幼鼠感染表皮葡萄球菌证明，这种细菌之前存在于这些小鼠皮肤上（这在人类中很常见，但在小鼠中却不是）不会干扰实验治疗刺激强效抗体反应的能力。菲施巴赫说，这意味着我们人类皮肤几乎 100% 感染表皮葡萄球菌，这应该不会对这种构建体在人类身上的使用造成任何问题。
看不到任何限制研究人员改变了策略，在生物反应器中生成破伤风毒素片段，然后将其化学固定在 Aap 上，使其散布在表皮葡萄球菌的表面。令菲施巴赫惊讶的是，这竟然产生了令人惊讶的强大抗体反应。菲施巴赫最初推断，随着细菌的每次分裂，表面固定毒素的丰度会越来越稀释，逐渐抑制免疫反应。但事实恰恰相反。局部应用这种细菌产生了足够的抗体，可以保护小鼠免受六倍致命剂量的破伤风毒素的侵害。
展望人体试验“我们知道它对老鼠有效，”菲施巴赫说：“接下来，我们需要证明它对猴子有效。这就是我们要做的。”如果一切进展顺利，他预计这种疫苗接种方法将在两三年内进入临床试验阶段。
“我们认为这种方法对病毒、细菌、真菌和单细胞寄生虫都有效，”菲施巴赫强调：“大多数疫苗都含有刺激炎症反应并让你感到有点不舒服的成分。这些细菌不会这样做。我们预计你根本不会经历任何炎症。”
加州大学戴维斯分校、美国国家人类基因组研究所、美国国家过敏和传染病研究所、美国国家关节炎和肌肉骨骼及皮肤疾病研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（拨款 5R01AI175642-02、1K99AI180358-01A1、P51OD0111071 和 F32HL170591-01）、Leona M. 和 Harry B. Helmsley 慈善信托基金、陈扎克伯格生物中心、比尔和梅琳达盖茨基金会、开放慈善组织和斯坦福微生物组治疗计划资助。
参考文献：Djenet Bousbaine、Katherine D. Bauman、Y. Erin Chen、Pranav V. Lalgudi、Tam TD Nguyen、Joyce M. Swenson、Victor K. Yu、Eunice Tsang、Sean Conlan、David B. Li、Amina Jbara、Aishan Zhu、Arash Naziripour、Alessandra Veinbachs 的“对重要皮肤共生体的抗体反应的发现和工程”， Yu E. Lee、Jennie L. Phung、Alex Dimas、Sunit Jain、Xiandong Meng、Thi Phuong Thao Pham、Martin I. McLaughlin、Layla J. Barkal、Inta Gribonika、Koen KA Van Rompay、Heidi H. Kong、Julia A. Segre、Yasmine Belkaid、Christopher O. Barnes 和 Michael A. Fischbach，2024 年 12 月 11 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08489-4
作者：Bruce Goldman，斯坦福医学院
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