12月16日，默沙东在官网发布公告，经评估后，决定停止TIGIT单抗vibostolimab、LAG-3单抗favezelimab两个项目的开发。原先的开发计划里，两种药物都是与K药联合开展的三期临床试验。

TIGIT、LAG-3是全球生物药开发里，继PD-1后极为热门的免疫靶点，被很多药企寄予厚望。罗氏、默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康等跨国药企都曾布局TIGIT抗体，信达、君实、百济神州等国内药企也在TIGIT抗体上面前仆后继地投入，结果大多不遂人愿。

最让人吃惊的还是默沙东的失败。去年3月，默沙东的K药联合TIGIT单抗用于转移性非小细胞肺癌的临床二期失败，联合方案反倒被标准治疗撂倒，治疗效果还不如化疗组。同年12月，默沙东终止了这项临床研究。

此次，根据独立数据监测委员会的建议，默沙东终止了两项用于非小细胞肺癌的三期临床试验。考虑到目前所有到三期的临床数据，如KeyVibe-003、KeyVibe-007试验的疗效结果，默沙东决定终止vibostolimab的开发计划。

就在不久前的11月，罗氏再次宣布PD-L1（Atezolizumab）联合TIGIT单抗tiragolumab，用于非小细胞肺癌患者的三期临床没有达到总生存率的主要终点。

至此，TIGIT单抗可以说是全面败退。

昔日的PD-(L)1联用之星

全球范围内，罗氏和默沙东是最积极开发TIGIT单抗的，已经坚持开发了八九年，双方竞速多年。

从开发思路上，TIGIT单药效果不佳，现在还在开发的药企基本都是PD-(L)1和TIGIT联用。这些药企的一个明显特征是：只要有PD-(L)1的，就会做TIGIT抗体。

这个思路始于罗氏的成功经验。2020年，罗氏在ASCO上公布PD-L1和TIGIT单抗联用的2期数据，用于非小细胞肺癌的治疗。相比PD-L1和单药组，PD-L1+TIGIT单抗治疗组获得了翻倍的ORR改善，PD-L1高表达患者群中表现还要更突出。

随后，TIGIT热度迅速蹿升。阿斯利康、百时美施贵宝、GSK多家跨国药企重金快速引入产品切进赛道。

国内药企也因此获益，百济神州、君实生物先后完成对外授权。2021年12月，百济神州和诺华达成合作，授予其TIGIT抗体欧司珀利单抗在美国、加拿大、欧盟、英国、日本等多个国家地区的商业化权益。交易价值包含3亿美元的首付款、6亿或7亿美元的额外付款，以及18.95亿美元的里程碑付款及销售分红。2022年1月，君实生物以3500万美元、里程碑最高2.55亿美元将TIGIT单抗授权给了Coherus。

TIGIT单抗+K药，是这一开发赛道里标杆性的存在，默沙东最主要开发的适应症就是非小细胞肺癌。经过多年经营，默沙东已经培育出了K药这一个药王，还在不断开发与各种药物联用方案以拓展上限。新明星靶点与老药王联手，是默沙东想要成就的方向。

国内，百济神州也高调看好TIGIT靶点，创始人王晓东曾表示：公司研发管线里，自己最期待的就是TIGIT单抗。

曾经的希冀都落了空。2023年7月，诺华退回了百济神州的TIGIT抗体欧司珀利单抗部分海外国家权益。今年1月，君实生物宣布Coherus终止了关于TIGIT单抗（JS006）合作。

TIGIT前景晦暗

国内TIGIT单抗接连被“退货”是有原因的，毕竟，已经有好几家代表性大药企在TIGIT上接二连三地告败。

2022年，罗氏先后宣布两项TIGIT+PD-L1联用的临床研究失败的消息，且都是三期临床未达到PFS的终点。

2023年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT单抗（BMS-986207）的II期临床试验。临床采用了O药+Y药+TIGIT的联合方案，但最终失败。百时美施贵宝首席医学官Samit Hirawat曾透露，他们在联合用药时观察到了毒性。出于安全考虑，百时美施贵宝决定终止这项试验。

在几个月后的研发日活动上，百时美施贵宝宣布放弃自研的TIGIT单抗的开发。这时候，还可以姑且算作是百时美施贵宝差异化布局的策略。因为当时百时美施贵宝还有一个从Agenus引入的TIGIT/CD96的双抗。但今年8月，百时美施贵宝将这一双抗也退回了。

去年3月，默沙东公布了其PD-1和TIGIT联用，同样用于非小细胞肺癌的临床结果。其2期临床结果显示，PD-1+TIGIT双药出击，效果甚至不如多西他赛单药的效果，中位PFS仅2.7个月，对照组则是3.2个月。

今年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了K药+TIGIT联用辅助治疗黑色素瘤的三期临床。8月，默沙东再次终止了K药+TIGIT用于一线治疗小细胞肺癌的三期临床。数据显示，临床的总生存期（OS）的主要终点符合预先设定的无效标准。此外，与对照组相比，联用方案的不良事件发生率更高。

跨国药企节节挫败，给业界TIGIT抗体开发带来很大负面影响。

今年1月，君实生物TIGIT单抗被退货，彼时君实生物还称：Coherus同意继续支持JS006单药或和PD-1联用的1期临床中患者的相关工作。现在看来，TIGIT单抗已经不会再推进了。健识局关注到，不止君实，百济神州、信达生物核心推进的临床管线里，都已经没有了TIGIT单抗的身影。从已披露的临床管线看，国内还有百奥泰、康方生物、先声药业、泽璟制药、步长制药等进行TIGIT抗体的开发，包含单双抗多个路线，不过大部分都在临床早期。

TIGIT的未来，已然是乌云笼罩。

随着默沙东的退出，现在只剩罗氏还有TIGIT管线在临床三期。今年1月，罗氏TIGIT抗体联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌的一项临床3期试验获得积极结果。试验达到双主要终点，PD-L1+TIGIT+化疗方案可显著改善患者的无进展生存期与总生存期。肝癌的临床也在推进中。罗氏的成败，近乎决定着TIGIT能否成药，也将影响其他生物药企对TIGIT抗体的开发策略。

撰稿丨杨曦霞

编辑丨江芸 贾亭

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插图｜视觉中国

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