研究人员正在研究一种鼻腔喷雾剂来抑制 zDHHC 酶，以减少阿尔茨海默病相关的脑损伤。有希望的动物研究为新的人类疗法铺平了道路。
罗马天主教大学和阿戈斯蒂诺·杰梅利大学综合医院基金会(进行的一项研究发现了阿尔茨海默病的一个重要机制，并确定了潜在的新治疗方法。
未来治疗阿尔茨海默病的一种潜在方法可能是使用鼻喷剂。天主教大学和 阿戈斯蒂诺·杰梅利大学综合医院基金会的研究人员已经找到了一种对抗阿尔茨海默病相关认知能力下降和脑损伤的方法，即使用鼻喷剂药物靶向大脑酶 S-酰基转移酶 (zDHHC)。这项研究由神经科学系主任 Claudio Grassi 教授和 Salvatore Fusco 教授领导，与卡塔尼亚大学合作。
研究人员发现，阿尔茨海默病患者死后的大脑中含有过量的 S-酰基转移酶，这可能是新药的一个有希望的治疗靶点。他们还发现，这种酶的浓度越高，认知能力越差。得益于卫生部 2023 年 PNRR 征集的 890,000 欧元资助，将探索针对这种酶的新治疗方法。
研究背景阿尔茨海默症的发展是由某些蛋白质的变化引起的，包括β-淀粉样蛋白和tau，它们在大脑中聚集和积累。这些蛋白质的功能受多种信号和修饰的调节，包括脂肪酸分子在生化反应中的附着，这种反应称为“S-棕榈酰化”，由S-酰基转移酶（zDHHC）进行。
“在之前的研究中，我们证明了突触蛋白的 S-棕榈酰化改变在由 2 型糖尿病等代谢疾病引起的认知能力下降中起着关键作用（Spinelli 等人，《自然通讯》），并且大脑胰岛素抵抗可能会影响大脑中活性 zDHHC 酶的数量，”Fusco 教授解释道，作者还指出，胰岛素抵抗与神经退行性疾病之间存在明确的联系，以至于阿尔茨海默病通常被称为 III 型糖尿病。
“在这项新研究中，我们表明，在阿尔茨海默病的早期阶段，类似于大脑胰岛素抵抗情景的分子变化会导致 zDHHC7 酶水平升高，并改变参与认知功能和β-淀粉样蛋白积累的关键蛋白质的 S-棕榈酰化。”
迈向新的治疗选择“我们的研究结果表明，在阿尔茨海默病动物模型中，无论是药物还是基因抑制蛋白质 S-棕榈酰化，都可以抵消有害蛋白质在神经元中的积累，并延缓认知衰退的发生和发展”，该研究的主要作者 Francesca Natale 博士补充道。此外，在阿尔茨海默病患者的死后脑样本中，zDHHC7 和 S-棕榈酰化蛋白质的水平升高，BACE1 S-棕榈酰化水平与简易精神状态检查中的认知维持评分呈负相关。
在对复制阿尔茨海默氏症的转基因小鼠进行的实验中，研究人员使用一种名为“2-溴棕榈酸酯”的实验性鼻喷剂药物关闭了 zDHHC 酶。这种方法成功地阻止了神经退化，减轻了症状，甚至延长了动物的寿命。
Grassi 教授表示：“目前，没有药物可以选择性阻断 zDHHC7，而且 2-溴棕榈酸不够精确。”然而，得益于 PNRR 2023 的资助，新方法（可能转化为人类疗法）将得到测试，包括“基因补丁”（与 zDHHC7 酶的RNA结合并阻止其成熟的小‘寡核苷酸’）或可以干扰 zDHHC 酶活性的工程蛋白质。
参考文献：“抑制 zDHHC7 驱动的蛋白质 S-棕榈酰化可预防阿尔茨海默病实验模型中的认知缺陷”，作者：Francesca Natale、Matteo Spinelli、Marco Rinaudo、Walter Gulisano、Ida Nifo Sarrapochiello、Giuseppe Aceto、Daniela Puzzo、Salvatore Fusco 和 Claudio Grassi，2024 年 11 月 26 日，《美国国家科学院院刊》。DOI：10.1073/pnas.2402604121
来源：天主教圣心大学
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