随着医疗科技日新月异的发展，一种名为CAR-T细胞疗法的创新性癌症治疗方法正引领着肿瘤治疗领域的新浪潮。它以其精准定位、高效杀伤的独特优势，吸引了全球科研人员与患者的目光。然而，CAR-T疗法的核心——其多样化的靶点选择，正是这场生命科学革命中的关键“密钥”。

近年来不断累积的临床数据证实了 CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤治疗中的安全性与有效性。实体肿瘤的生物学特性更为复杂，高肿瘤异质性等特点使 CAR-T 细胞的靶点选择充满挑战。医学研究者们正在不断探索实体肿瘤恶性表型所必需的合适靶点、寻找最佳抗原组合和治疗方案。

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。

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根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。

CAR-T疗法在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效。在实体瘤方面如胃癌、肝癌、结直肠癌等领域也取得了卓越的成绩。

随着针对实体瘤的CAR-T治疗的临床试验数量不断增加，现对这些试验进行总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。如下图为针对不同的癌症的抗原分类。

不同癌症的CAR-T靶点分类

胃癌、胰腺癌：Claudin18.2

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

肿瘤病灶完全消失或大幅缓解，CT041挑战胰腺癌效果惊艳！

2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。

值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失！再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效！

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

典型病例1

一名58岁的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴结转移。该患者先后经历一线白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和二线伊立替康联合5-氟脲嘧啶治疗后失败。经检测其Claudin18.2表达为2+/70%后入组CT041临床试验。

在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年9月接受CT041细胞输注。输注后患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS），在接受托珠单抗后恢复。根据RECIST v1.1标准，患者肿瘤评估达到部分缓解（PR），肺部转移灶明显缩小。

典型病例2

一名75岁的高龄女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手术切除，诊断为pT2N0期胰腺癌。术后随访5个月时发现肺转移。自2019年12月开始一线S-1单药化疗，在行手术野姑息性放疗期间肺部转移。经检测其Claudin18.2表达为3+/60%后入组CT041临床试验。

在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年7月输注CT041细胞输注。输注后患者出现2级CRS，经托珠单抗治疗后恢复。患者在CT041输注后第4周进行首次肿评即达到部分缓解（PR），后肺部靶病灶进一步消失达到完全缓解。截至2023年7月末次随访时患者仍处于持续缓解状态。

权威肿瘤专家表示：此次CT041的初步数据显示，CAR-T疗法对胰腺癌的治疗具有相当大的潜力，即使是对既往多种治疗方案失败的患者也是如此。希望CT041在将来有可能改变胰腺癌和其他实体瘤的治疗格局，让我们拭目以待！

2023年5月18日，专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司科济药业，宣布公司已启动CT041在美国的2期临床试验的患者入组，用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）的患者。

2023年4月20日，CT041已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。

肝癌：GPC3

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常细胞表达较少，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用。GPC3在肝细胞癌或卵巢透明细胞癌，卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%， 而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。

晚期肝癌患者无癌生存超7年！国研CAR-T疗法突飞猛进

2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例患者的临床疗效。该临床试验结果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝细胞癌患者在入组时合并下腔静脉癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴结转移，预后治疗结局不理想。

▲截自《Cancer Communications》

在临床试验中，一名患者接受肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓局部治疗（微波消融和伽马刀）后，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T细胞治疗，半年后AFP（甲胎蛋白）降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤。另一名患者通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制了肝内肿瘤、下腔静脉癌栓和腹膜淋巴结转移瘤，同时接受了CAR-T细胞治疗。

令人欣喜的是，这两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态，两人无瘤生存已超过7年。在整个随访期间，两例患者只接受了口服抗乙肝病毒药物治疗，没有接受其他癌症治疗。

卵巢癌、上皮样间皮瘤：间皮素（Mesothelin）

间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。

间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。

卵巢癌

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

结直肠癌：GCC19

GCC19CART专门靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。公开资料显示，靶向鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体，在胃肠道的液体和离子稳态中起关键作用。大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端，不在其他组织器官中表达，近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。

初步临床疗效优于标准疗法！斯丹赛实体瘤CAR-T直击结直肠癌

在2023年10月22日举行的欧洲肿瘤年会（ESMO）上，上海斯丹赛生物公司将以壁报的形式汇报GCC19CART的最新数据。

会上，斯丹赛将做基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌（R/R mCRC）的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺！

据无癌家园小编获悉，在此次ESMO会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13例患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8例患者以2级剂量(2x106 cells/kg)入组。

根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），两种剂量水平的总体客观缓解率(ORR)为28.6%(6/21），即21例受试者中有6例通过治疗后观察到肿瘤体积缩减达到30%；1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。中剂量组的中位随访时间（mOS）已经超过24个月，明显优于FDA批准的标准疗法的三线药物（mOS仅为6-8个月）。该项研究的初步结果显示，GCC19CART在复发/难治性转移性结直肠癌患者中显示出与剂量相关的良好的临床初步疗效以及可控的安全性。

1级剂量组CRC-03-08患者的治疗情况▲截自ESMO Congress 2023

肺癌：EGFR

表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，约在50%的成人原发性胶质母细胞瘤中存在，此外，也可作为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等癌种的靶点。

前列腺癌：前列腺特异性膜抗原（PSMA）

PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

前列腺癌

2022年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公布了其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验的中期结果。

截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。

试验的关键结果包括：

71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；

36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；

1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；

一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞（Tscm）这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。

P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。

乳腺癌、胃癌等实体瘤：HER2

人表皮生长因子受体-2（HER2）是一种大分子的I型跨膜蛋白，又称ErbB2，是ErbB受体家族的一员。HER2最早出现在乳腺癌的研究中，乳腺癌红基因突变容易导致HER2阳性，并且HER2高表达欲肿瘤低预后、低无病生存期有关，HER2也高表达在部分膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中。

HER2在大约10%的胃癌中过表达，针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。

结直肠癌：癌胚抗原（CEA）

癌胚抗原（CEA）最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、结直肠癌（60%）。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。

例如，第三军医大学钱程教授团队曾报道了CEA CAR-T细胞在10例晚期结直肠癌患者中的临床效果，其中7例患者疾病稳定，2例出现明显肿瘤缩小，所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。

神经母细胞瘤：神经节苷脂（GD2）

GD2是一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中表达受限，主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达，因此成为CAR-T的理想靶点。

Louis等学者第一次构建了GD2靶向的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤，I期临床试验结果显示，19例患者中有3例患者完全缓解，除轻微疼痛外无明显不适。2016年，在贝勒医学院公布的一项GD2 CAR-T细胞临床试验的结果中，11例神经母细胞瘤患者中有5例获得疾病稳定，经后续补充治疗2例获得完全缓解。

目前，GD2 CAR-T细胞在实体瘤中的疗效最为显著，并有希望成功进入III期临床试验，成为第一个进入III期临床试验的实体瘤CAR-T细胞靶点。

胃癌、胰腺癌：上皮细胞黏附分子（EpCAM）

EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，有超过90%的胃癌过表达EpCAM，但是EpCAM也表达于胰腺等组织，所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎，故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。

胶质母细胞瘤：EGFRvIII

表皮生长因子受体变体Ⅲ（EGFRvⅢ）是一种胶质母细胞瘤相关特异性抗原，是胶质母细胞瘤治疗的理想靶点。EGFRvⅢ由部分细胞外结构域的框内缺失导致，在正常组织中不表达，具有肿瘤特异性和免疫原性表位。在人EGFRvⅢ阳性胶质母细胞瘤的移植模型中，EGFRvⅢCAR-T对野生型 EGFR 缺乏反应性，并可显著延迟肿瘤进展。

胃癌、肝癌、胰腺癌：黏蛋白1（MUC1）

MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。

Posey等学者是最早构建肿瘤MUC1靶向的CAR-T细胞的团队之一，在2016年他们就通过动物实验验证了MUC1 CAR-T对胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病细胞等多种癌细胞又识别杀伤作用。

国内杨林教授团队曾报道过1例MUC1 CAR-T细胞治疗精索细胞癌的临床试验，患者出现肿瘤缩小和瘤灶内坏死，试验中无不良反应发生。

除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。

中国CAR-T细胞临床试验进入井喷期，或弯道超车！

美国临床试验数据库Clinicaltrials数据显示，截至2023年11月10日，中国CAR-T细胞疗法临床研究数量达到655个，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

本文为无癌家园原创