编者按

使用钇-90（90Y）树脂微球进行放射性肝段切除术（Radiation Segmentectomy，RS）时，以往主要通过体表面积或分区模型来确定治疗所需的辐射剂量活度，存在处方活度较低的情况。近年来，有研究采用单室医学内部辐射剂量测定法（Medical internal radiation dosimetry，MIRD）公式来确定辐射剂量，可以提供更高的肿瘤吸收剂量。哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）近期发表于《放射学》（Radiology）杂志的一项回顾性研究显示，接受90Y树脂微球RS的肝细胞癌患者，可达到较高的肿瘤吸收剂量以及持续的肿瘤缓解，且安全性良好[1]。《国际肝病》邀请清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心介入科张琳教授介绍和点评该研究如下。

背景

关于使用MIRD模型确定钇-90（90Y）树脂微球剂量来治疗肝细胞癌（HCC）的放射性肝段切除术（RS）的数据有限。本研究旨在评估使用MIRD模型进行90Y树脂微球HCC放射性肝段切除术的疗效和安全性，并分析治疗后剂量与疗效的相关性。

材料与方法

这是一项回顾性单中心研究，纳入2014年7月至2022年12月间接受90Y树脂微球进行放射性肝段切除术的HCC（且肿瘤大小＜8 cm）成人患者，术后进行PET/CT检查和剂量测定，90Y树脂微球的活度通过MIRD公式计算得到。使用不良事件通用术语标准第5.0版（CTCAE 5.0）评估不良事件。使用改良版实体瘤疗效评价标准（mRECIST）通过影像评估患者每个病灶（per-lesion）和总体（overall，per-patient）缓解率，包括完全缓解（CR）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和持续缓解时间（DoR），并使用Kaplan-Meier分析评估总生存期（OS）。

图1. MIRD计算公式

该研究中，患者接受的吸收剂量为120-350 Gy（120-199 Gy 11例；200-299 Gy 29例；300-350 Gy 27例）。2018年6月前的患者，日校准剂量为 3.0 GBq（7/67，每个微球约为68 Bq）；2018年6月采用3日校准剂量7.0 GBq（60/67，每个微球约为158 Bq）。

结果

共入组67例肝癌患者，中位年龄69岁（IQR，63-78岁），男性患者54例，肿瘤的中位吸收剂量为232 Gy（IQR，163-405 Gy）。基线特征见下表。有84%的患者为单发病灶，15%为两个病灶；84%的患者病灶侵犯多叶；1%的患者有独立于既往治疗病灶以外的新发肿瘤，25%有毗邻既往治疗病灶的新发肿瘤。

表1. 基线特征

90Y RS的操作特征如下表所示， 大多数（90%）患者为单支血管注射；中位处方吸收剂量（按照MIRD计算）为250 Gy；78%的患者处方剂量输注率可达到90%以上；32%的患者术后吸收剂量≥300 Gy。

表2. 90Y RS 操作特征

3个月时，在67例患者中，有47例（70%）达到每个病灶完全缓解，有41例（61%）达到总体完全缓解。6个月时（n=46），每个病灶（per-lesion）ORR和DCR均为94%，总体（per-patient）ORR和DCR也均为78%。总共有88%（95% CI：79%-99%）和72%（95% CI：58%-90%）的患者分别达到每个病灶和总体持续缓解时间≥1年。

在1个月时，67例患者中有1例（1.5%）发生了3级临床不良事件（腹痛）。中位总生存期（OS）为26个月（95% CI：20，未达到）；其中经治患者的中位OS达23个月，而初治患者OS尚未达到。

表3. 疗效汇总

表4. 安全性汇总

图2. 总生存K-M曲线

对50例90Y树脂微球RS术后接受PET/CT检查的患者进行探索性分析发现，肿瘤吸收剂量≥300 Gy的患者，其2年疾病进展率仅为18%，显著低于肿瘤吸收剂量＜300 Gy的患者（18% vs. 61%；P=0.047），高剂量组患者在随访结束时均未发生局部进展。

图3. 不同肿瘤吸收剂量亚组患者OS

对44例孤立性病灶的患者进行RS术后PET/CT检查评估，有23例患者的肿瘤吸收剂量没有到达MIRD处方剂量；21例患者的肿瘤吸收剂量超过了MIRD处方剂量。

图4. 44例肿瘤吸收剂量低于或超过MIRD处方剂量的患者

结论

在使用90Y树脂微球进行放射性肝段切除术的肝癌患者中，分别有88%和72%的患者分别达到每个病灶和总体持续缓解时间≥1年，仅有一起3级不良事件发生。在根据治疗后剂量测定接受300 Gy或更高吸收剂量的患者中，在控制疾病进展方面取得更大的获益。

钇90（90Y）的放射性肝段切除术（RS）是针对累及两个或两个以下Couinaud段的肝癌将高处方剂量的微球输注到累及肝段或者亚肝段，通过内放射治疗达到类似外科肝段或者亚肝段切除的效果。

90Y树脂微球在临床实践中，常采用的剂量计算模型是体表面积或分区模型，但也有一些小样本RS研究使用MIRD公式来计算90Y树脂微球的处方剂量，结果显示可以提高肿瘤或是实质组织的吸收剂量并减少副作用。例如，一项研究纳入18例患者使用该方法测定90Y树脂微球处方剂量的研究显示，有94%的患者达到完全缓解，仅有1例患者发生严重不良事件[10]。另一项关于树脂微球RS的研究显示，当使用90Y SPECT/CT测量的肿瘤吸收剂量为247 Gy时，有95%的患者在3个月内达到CR，没有发生≥3级的不良事件[11]。

Sarwar A等报道的这项回顾性研究样本量相对更大（n=67），6个月ORR达到了94%，有88%的患者持续缓解≥1年；中位OS达26个月。安全性也表现出色，治疗期间没有患者发生于治疗相关的不良事件，仅有1例患者在治疗1个月时发生3级腹痛事件。探索性分析发现肿瘤吸收剂量≥300 Gy的患者疾病进展率更低（18% vs 61%）。在SARAH（晚期HCC索拉非尼对比90Y树脂微球RS）研究中，相较于肿瘤吸收＜100 Gy，肿瘤吸收≥100 Gy的患者有更好的OS和疾病控制[12]；而本研究将这一预测阈值提升至300 Gy，远远超过了SARAH研究。

结合临床实践经验以及该研究的操作过程，笔者认为有以下几方面值得进一步讨论。首先是该研究入组的是肿瘤＜8 cm的HCC患者，有关RS的定义仍有待商榷，应该以肿瘤大小（肿瘤侵犯的肝脏范围）、还是剂量强度为准，临床尚无标准，未来需要在董家鸿院士“精准外科”[13]理念指导下进一步完善RS的定义。第二，该研究初步证实了90Y树脂微球也可像玻璃微球一样采用MIRD估算给定剂量，但二者的处方吸收剂量并不一致。树脂微球采用“Flexible dose（高比活度剂量）”对于RS是非常有意义的。该研究采用的是日校准剂量和3日校准剂量，但目前我们中心可以使用4日校准剂量，微球数量、单个微球的剂量都可影响疗效和安全性。第三，总体上剂量越高效果越好，例如该研究中＞300 Gy的亚组患者疗效更好；但微球的均匀分布也很重要，该研究没有提供关于微球分布的数据，一些肿瘤的血管异质性非常明显，需要通过RS前后的PET/CT进行比对。清华长庚医院在临床实践中的RS选择范围更广，包括肿瘤侵犯范围更大、处方剂量更高，技术操作更复杂等。通过采用全球首创的“后撤式注射（Infusion Withdraw Infusion，IWI）”90Y注射技术[14]，能够对Mapping过程中未被覆盖或覆盖较差的肿瘤供血区域动脉进行超选择性插管，先注射适量微球，再后撤至Mapping导管位置注射剩余微球，显著提升了90Y树脂微球在肿瘤内部分布的均一性。

此外，该研究也存在一些限制性。首先，样本量仍较小，而且患者的异质性较大，包括肿瘤数量、血管侵犯以及既往治疗等因素均有较大差异，可能会影响整体的疗效评估，而且导致95%置信区间较宽；其次，中位随访仅为11个月，但中位OS达到了26个月，这意味着研究可能没有获得所有患者的生存结果；此外，该研究所提供的300 Gy预测阈值尚不能作为确定性阈值，仍需扩大样本以及通过其他确证性分析来验证。

参考文献：

[1]Sarwar A, Malik MS, Vo NH, et al. Efficacy and Safety of Radiation Segmentectomy with 90Y Resin Microspheres for Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2024;311(2):e231386.

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[14]Lin Zhang, et al. An intraoperative microcatheter adjustment strategy for yttrium-90 resin microspheres administration—Infusion Withdraw Infusion（IWI）.GEST 2024