背景介绍
2024年10月21日，强生公司宣布，其双效复方制剂泽倍珂®（尼拉帕利阿比特龙片）已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合泼尼松或泼尼松龙用于治疗携带胚系和/或体系BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。这是目前国内首个且唯一获批的双效复方制剂。2023年8月，该复方制剂已获美国FDA批准，用于治疗BRCA突变mCRPC患者，并可与泼尼松或泼尼松龙联合使用。
01.BRCA突变型前列腺癌
前列腺癌是泌尿系统的第一大癌种，我国前列腺癌的发病率虽远低于欧美国家，但近年来呈逐年上升趋势。我国前列腺癌初诊病例以临床中晚期居多，临床局限性病例仅为30%，导致我国前列腺癌患者的总体预后较差。2003—2015年期间，我国前列腺癌年龄标化5年生存率从53.8%上升到66.4%，但与发达国家男性前列腺癌总体5年生存率相比仍有较大差距[1]。
前列腺癌HRR相关基因突变频率为（5.3%~13.0%）。整合分析转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的全外显子与全转录组数据，发现12.7%的患者存在BRCA1/2双等位基因失活，高达19.3%的患者存在HRR相关基因突变[2]。
mCRPC是前列腺癌疾病发展的终未阶段，存在多种信号通路的突变，因此疾病异质性高，整体预后较差2。携带BRCA1/2基因突变的mCRPC患者预后差，相较于未携带突变的患者，携带BRCA1/2基因突变mCRPC患者接受现有一线标准治疗后，mrPFS仅为7.1个月，mOS为19.4个月1，因此亟需有效的治疗方式以改善这些患者的生存获益[3]。
PROfound研究结果显示奥拉帕利可降低携带BRCA、ATM致病性或可能致病性突变的mCRPC患者66%的疾病进展或死亡风险，经独立评审委员会评估携带BRCA、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L等其他HRR基因致病性或可能致病性突变的患者PFS均可改善[4]。
02.获批依据
本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期MAGNITUDE研究。该研究旨在评估尼拉帕利/阿比特龙加泼尼松在HRR基因阳性（HRR+，n=423）或HRR基因阴性（HRR−，n=247）患者中的疗效与安全性。主要终点是rPFS，次要和附加终点包括OS等。结果显示，相较于安慰剂联合阿比特龙组，尼拉帕利/阿比特龙组显著降低BRCA1/2基因突变患者45%影像学进展风险，mrPFS分别为19.5个月 vs 10.9个月（HR 0.55，95% Cl 0.39-0.78，P = 0.0007）。最终OS分析显示，尼拉帕利/阿比特龙较阿比特龙降低21%全因死亡风险（mOS：30.4个月vs 20.8个月)，中位随访35.9个月。研究证明，与安慰剂+阿比特龙相比，尼拉帕利加醋酸阿比特龙加泼尼松在BRCA1/2突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中具有良好的效果。
尼拉帕利/阿比特龙 vs 安慰剂+阿比特龙rPFS[5]
2023年ESMO Asia公布的亚洲人群亚组分析中，观察到了同样的获益趋势。相较于安慰剂联合阿比特龙组，尼拉帕利/阿比特龙组显著降低BRCA1/2基因突变患者71%影像学进展风险，mrPFS分别为 22.0个月 vs 8.3个月 （HR 0.29，p=0.0084）。
03.FDA获批信息
TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多项大型II期临床研究均发现，具有DNA修复(特别是BRCA1/2)基因体细胞或胚系变异型mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者可能对PARP抑制剂敏感。III期临床研究PROfound明确证实具有HRR基因突变的患者 (特别是BRCA1/2和ATM)，能够从olaparib单药治疗中获益，其中BRCA1/2和ATM突变患者能够降低66%的影像学进展或死亡风险[6]。
基于TALAPRO-2、PROpel、MAGNITUDE三项研究，FDA已经相继批准了他拉唑帕利+恩扎卢胺、奥拉帕利+阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙、尼拉帕利+醋酸阿比特龙+泼尼松或泼尼松龙在mCRPC中的应用。
04.国内首个
尼拉帕利阿比特龙片是国内首个获批用于BRCA1/2基因突变型mCRPC一线治疗的PARP抑制剂联合新型内分泌药物方案。这一创新疗法显著延长了患者的无进展生存期，并在亚洲人群中展现了显著性疗效。包括CSCO在内的中外多个权威指南均已推荐将尼拉帕利联合阿比特龙作为BRCA1/2基因突变mCRPC患者的治疗优选。
尼拉帕利阿比特龙片有望成为该患者群体的一线治疗新标准，进一步改善晚期前列腺癌患者的预后与生活质量。
05.飞朔生物基因检测
飞朔生物深耕于肿瘤基因检测领域，针对包括前列腺癌在内等多种泌尿系统肿瘤均有特色检测产品，给予患者在治疗决策、遗传筛查等关键方面重要证据参考，帮助医生和患者选择更有效的治疗策略。
前列腺癌74基因
● 靶向相关基因
● MSI预测免疫疗效
● 免疫正负相关因子对免疫治疗疗效预测
● 常见化疗药物疗效预测
● 遗传性肿瘤风险评估
包涵74个肿瘤诊疗核心基因
适用人群
● 术后辅助靶向用药评估
● 初诊初治患者一线用药评估
● 靶向耐药，寻求新的治疗方案的患者
● 无法提供肿瘤组织样本的患者
● 需要免疫治疗疗效评估的患者
样本类型
● 组织样本(如需进行遗传性肿瘤基因检测，需要血液对照)
● 血液样本
检测优势
● 靶向药物精准解读
● 可解读免疫治疗疗效(免疫疗效正负相关基因、MSI)
● 常见化疗药物解读(26个化疗相关基因+MSI)
● 遗传性肿瘤风险评估
● 探针法检测，加入UMI去重，提高检测灵敏度
参考文献
[1] 中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）
[2] 同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识(2021版)
[3] Olmos D, et al. Ann Oncol. 2024;35(5):458-472.
[4] Target Oncol. 2021 Sep;16(5):613-623.
[5] Eur J Cancer 2024 Sep:209:114183.
[6] 中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）
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