一，急性髓系白血病（AML）是目前最常见的急性白血病

据世界卫生组织统计，目前白血病发病率约为5/10万，其中一半以上白血病均为AML，而带有IDH2突变的复发性/难治性AML患者则约占全部AML患者的8%-19%。

AML始于骨髓，但很快进入血液。与正常血细胞发育不同，AML患者骨髓中异常白细胞的快速积聚可能会干扰正常血细胞的生成，导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。临床表现多为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等。多数病例病情急重，对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML，预后凶险，复发率高，5年生存率极低（仅少数患者适合接受骨髓移植）。

目前急性髓系白血病都有哪些治疗方案呢？

1、化疗：首先就是化疗，这是大部分患者的常规方案。

2、靶向治疗：针对突变基因的靶向抑制剂，包括：

FLT3抑制剂（米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼，奎扎替尼、吉瑞替尼等），

BCL-2抑制剂（维奈托克），

IDH抑制剂（恩西地平、艾伏尼布）。

另外也有单抗类药物CD33以及新型免疫靶向疗法如CAR-T细胞治疗。

3、造血干细胞移植：

将患者骨髓中的细胞全部清除干净后输入自己或捐赠者的正常造血干细胞，这样正常的造血干细胞能替代之前生病的继续工作，产生健康血细胞。

二，今天主要介绍下恩西地平这款靶向药

恩西地平是一种IDH2抑制剂。三羧酸循环对于许多的生化信号通路至关重要， IDH2是三羧酸循环中的关键酶，该蛋白的某些突变形式导致特异性代谢产物2-羟基戊二酸升高，恩西地平可降低2-羟基戊二酸的含量从而诱导白血病细胞分化。

1，临床试验一：

恩西地平的疗效在一项开放标签、单组、多中心、两队列临床试验中进行了评估，该试验纳入了199名患有 IDH2 突变的复发或难治性急性髓系白血病成年患者，这些患者被分配到每日接受100 mg剂量。第1组包括101名患者，第 2 组包括 98 名患者。恩西地平以每日100 mg的起始剂量口服给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。允许减少剂量以控制不良事件。

基线人口统计和疾病特征如表所示。两个研究队列的基线人口统计和疾病特征相似。

疗效是根据完全缓解（CR）/完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）的比率、CR/CRh的持续时间以及从输血依赖到输血独立的转变率来确定的。疗效结果如表 5 所示，两个队列的疗效结果相似。中位随访时间为 6.6 个月（范围为 0.4 至 27.7 个月）。在 R140 或 R172 突变的患者中观察到类似的 CR/CRh率。

结论：①对于达到 CR/CRh的患者，首次缓解的中位时间为1.9个月（范围：0.5至7.5个月），CR/CRh最佳缓解的中位时间为 3.7个月（范围：0.6 至11.2个月）。在 46 名获得CR/CRh 最佳缓解的患者中，39名 (85%) 在开始恩西地平后 6 个月内实现。

②在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的157名患者中，53名 (34%) 在基线后任何56天期间不再依赖红细胞和/或血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的42名患者中，有32 名 (76%) 在基线后的任何 56 天期间保持不依赖输血。

2，临床试验二：

结论：治疗IDH2突变的复发/难治急性髓系白血病后显著改善

在一项开放标签、随机、3期临床实验以年龄大于60岁的晚期伴IDH2突变的复发/难治急性髓系白血病患者为研究对象，对比了口服恩西地平与常规护理方案的差异。

共319位符合条件的患者入组临床实验，中位年龄为71岁。患者预先接受4种常规护理方案的1种，包括阿扎胞苷、中剂量阿糖胞苷、低剂量阿糖胞苷或最佳支持治疗。接着将患者按1:1随机分为两组，其中，158位患者接受每日100 mg恩西地平治疗，161位患者接受常规护理方案治疗。研究主要终点为总生存期，次要终点包括无事件生存期，治疗失败时间、总缓解率、血液学改善和输血独立性。1例恩西地平组（0.6%）和20例常规护理方案组（12%）患者未接受随机治疗，随访期间分别有30%和43%的患者接受了后续AML定向治疗。

研究结果表明：恩西地平组和常规护理方案组的患者中位总生存期值分别为6.5月和6.2月，1年生存期分别为37.5%和26.1%。与常规护理方案相比，在接受恩西地平治疗后，患者得到显著改善。

其中，恩西地平组的患者中位无事件生存期为4.9个月、中位治疗失败时间为4.9个月、总缓解率为40.5%、血液学改善（常规护理方案组为11.2%）和血液红细胞的输血独立性为31.7%（常规护理方案组为9.3%）。

3，针对动物试验：

动物实验表明，恩西地平能有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平；恢复突变体IDH2抑制的巨核红细胞分化，逆转突变体IDH2在突变干细胞中对DNA甲基化的影响；可显著降低2-HG水平，抑制程度为90.6%。结合试验结果，恩西地平可以提高缓解率，延长缓解持续时间，实现部分血液学缓解，改善患者病情，减轻患者痛苦，对患者病情有积极作用。

三，恩西地平的上市历史及仿制药现状

目前恩西地平尚未在中国上市，但在美国、欧盟、澳大利亚、加拿大、日本等国家已经批准上市.新基公司生产的恩西地平规格100mg*30粒，一盒的价格约32万元左右，这个价格不用我多解释了吧，在没有医保支持的情况下，试问有几个家庭能够吃的起。很多人找到【医有我伴】以一种难以言语的感觉问有没有仿制的，能否帮忙搞到仿制的。

原研版

其实病人的辛酸【医有我伴】是非常能够理解的，也见到过太多的生生死死。针对恩西地平，我可以很高兴的告诉大家仿制版已经有了，而且几乎所有的人都是用的仿制的，当然不排除有土豪的存在。老挝版的恩西地平已经顺利通过了老挝国家食品药品监督管理局的批准，这对于广大病友来说是个好消息，而且价格也不高，性价比没得说。关于这方面在这里不再赘述，有任何问题或是需求都可以后台踢我。

仿制版

四，恩西地平简要说明书

1，恩西地平适应证

恩西地平是一种异柠檬酸脱氢酶-2抑制剂适用为成年患者有复发或难治性急性髓性白血病的治疗。

2，恩西地平用药剂量和服用方法

恩西地平的推荐开始剂量为100 mg，口服，每天1次，有或无食物，每天同一时间服用恩西地平1次，恩西地平可与食物同服或单独服用用一杯水吞服整个恩西地平药片。请勿咀嚼、分开或压碎恩西地平片。如果您漏服一剂恩西地平或在服用一剂恩西地平后呕吐，请在当天尽快服用该剂恩西地平，然后在第二天按照预定时间服用下一剂药物。不要同时服用2剂以弥补错过的剂量。

对于无疾病进展或不可接受毒性的患者，治疗的最小时间为6个月，以允许对临床反应进行评估。同时建议服用恩西地平治疗前进行血液检查以检查血细胞计数，并且在治疗期间至少前3个月至少每两周进行一次血液检查，以检查是否有副作用。如果一剂恩西地平在正常的时间表被呕吐，缺失，或不能在寻常的时间服用，应尽可能在相同的天马上给予剂量，并在下一天返回正常的时间表。

3，恩西地平副作用及处理

最常见的不良反应（≥20％）为恶心，呕吐，腹泻，胆红素升高和食欲下降。77.1％的患者报告有严重不良反应。最常见的严重不良反应（ ≥2 ％）为白细胞增多（10％），腹泻（6％），恶心（5％），呕吐（3％），食欲减少（3％），肿瘤溶解综合征（5％），分化综合征（8％）。以严重为特征的分化综合征事件包括发热，肾衰竭急性，缺氧，呼吸衰竭和多器官衰竭。

恩西地平的使用过程中需注意分化综合征的风险（发热、呼吸困难和多个器官功能障碍等），如果未经治疗，可能会是致命的不良反应。若身体出现不适症状，建议及时前往医院进行就诊，谨遵医嘱治疗，切忌私下自行诊治，避免延误最佳治疗时机。药物应在医师指导下使用，避免自行用药。

当患者出现上述或其他副作用时，以下是一些建议，以应对恩西地平的副作用问题：

（1）及时告知医生：首先，患者应当立即告知负责治疗的医生，详细描述所出现的副作用症状。医生可以根据具体情况进行评估，并提供相应的建议和处理方案。

（2）调整剂量或治疗方案：医生可能会酌情考虑调整恩西地平的剂量或治疗方案，以减轻患者的副作用症状。这可能包括减少药物的使用频率、降低单次剂量等。

（3）辅助治疗措施：针对特定的副作用症状，医生也可以考虑采取一些辅助治疗措施。例如，对于恩西地平引起的消化不良，医生可能会建议患者采用小而频繁的餐食，避免辛辣或油腻食物。

（4）跟踪观察和监测：在医生的指导下，患者应进行持续观察和监测，以便及时发现任何进一步的副作用。这可能涉及到定期进行血液检查、心电图监测等。

在处理恩西地平的副作用问题时，患者应密切配合医生的指导和建议。不要自行调整药物剂量或停止治疗，以免产生不良后果。同时，对于出现的任何新的或不寻常的症状，及时向医生咨询，以帮助医生更好地管理副作用并提供最佳护理。

5,毒性监测和剂量调整

在开始IDHIFA之前评估血细胞计数和血液化学检查，了解白细胞增多症和肿瘤溶解综合征，并在治疗期间至少前 3 个月至少每 2 周监测一次。及时处理任何异常情况。

剂量调整指南

不良反应

最常见的不良反应（≥20%）包括总胆红素升高（81%）、钙降低（74%）、恶心（50%）、腹泻（43%）、钾降低（41%）、呕吐（34%） ，食欲下降（34%），磷减少（27%）

最常报告的≥3级不良反应（≥5%）包括总胆红素升高（15%）、钾降低（15%）、磷降低（8%）、钙降低（8%）、腹泻（8%）、分化综合征（7%）、非感染性白细胞增多症（6%）、肿瘤溶解综合征（6%）和恶心（5%）

77.1%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%）为白细胞增多（10%）、腹泻（6%）、恶心（5%）、呕吐（3%）、食欲下降（3%）、肿瘤溶解综合征（5%）和分化综合征（8%）。严重的分化综合征事件包括发热、急性肾衰竭、缺氧、呼吸衰竭和多器官衰竭

6,在特定人群中的使用

①怀孕根据动物胚胎-胎儿毒性研究，IDHIFA给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。

② 哺乳期:目前还没有关于母乳中存在enasidenib或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能出现不良反应，建议女性在IDHIFA治疗期间以及最后一次给药后至少 2 个月内不要母乳喂养。

③女性和男性的生殖潜力:根据动物胚胎-胎儿毒性研究，IDHIFA当给予孕妇时可能造成胎儿伤害。

④妊娠测试:在开始IDHIFA之前验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性在IDHIFA治疗期间和最后一次给药后至少 2 个月内使用有效的避孕措施。IDHIFA的共同给药可能会增加或减少联合激素避孕药的浓度。目前尚不清楚这种潜在药物相互作用的临床意义。

⑤男性:建议有生育潜力的女性伴侣的男性在IDHIFA治疗期间和最后一剂IDHIFA后至少 2 个月内使用有效的避孕措施。

⑥不孕症:根据动物研究结果，IDHIFA可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育能力。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆。

⑦儿童使用:儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

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