癌症是全球主要的公共卫生问题，近年来，由于饮食、环境、人口的老龄化等因素，全球癌症发病率不断增长，癌症作为主要死因的情况日益突出。作为世界上的人口大国，中国已经成为了名副其实的癌症大国，中国的癌症数据不容乐观，不论是新发人数还是死亡人数，中国都位居全球第一。

在许多癌症中，没有容易用药的靶点。尽管可以用小分子抑制致癌基因，但失去肿瘤抑制基因更为常见且问题更为严重，因为肿瘤抑制蛋白不再存在以供靶向。例如，SMARCB1突变癌，这是由于SWI/SNF染色质重塑复合物的一个亚基失活引起的高度致命恶性肿瘤。

因此，急需开发治疗这类肿瘤的方法。

2024年3月27日，美国圣裘德儿童研究医院的研究人员在" Nature "期刊上发表了一篇题为" Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF "的研究论文。

研究人员发现了一种治疗癌症的新方法，使癌细胞恢复到更早、更正常的状态。该研究显示，DCAF5蛋白是SMARCB1突变癌症的生存所必需的，对DCAF5进行了基因删除或化学降解，癌细胞可以恢复到非癌性状态，逆转癌细胞状态。

SWI/SNF亚基SMARCB1的失活发生在几种侵袭性癌症类型中，包括横纹肌肉瘤和肉瘤。SMARCB1是一个真正的肿瘤抑制基因，因为种系突变容易患癌症，小鼠中SMARCB1的缺失会导致所有小鼠快速罹患癌症。

在这项研究中，为了寻找SMARCB1突变癌症的遗传脆弱性，研究人员将14个SMARCB1突变RT系进行了接近全基因组CRISPR筛选，发现基因DDB1-CUL4相关因子5（DCAF5）对于SMARCB1突变癌的生存至关重要。

进一步分析发现，在不存在DCAF5的情况下，SWI/SNF亚基的衰减速率显著减慢，表明DCAF5调节SWI/SNF底物的稳定性。

通常，SMARCB1是一种更大的染色质调节蛋白复合物SWI/SNF复合物的重要成分。出乎意料的是，研究发现，在缺乏SMARCB1的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常并破坏复合物。

当DCAF5降解它们时，SWI/SNF会重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力。

抑制DCAF5可恢复SMARCB1缺失细胞中SWI/SNF功能

当研究人员对DCAF5进行了基因删除或化学降解，SMARCB1缺失的SWI/SNF复合物重新积累，结合到靶位点，并恢复到足以逆转癌症状态的SWI/SNF介导的基因表达水平，癌细胞恢复到更早、更正常、非癌性状态。

从机制上讲，DCAF5的失活可挽救大量的SWI/SNF功能，恢复分化并逆转癌症表型。

研究人员表示，SMARCB1的突变关闭了预防癌症的基因程序，通过靶向DCAF5，我们正在重新打开这些基因程序，我们正在逆转癌症状态。

研究人员补充道，从治疗的角度来看，结果令人着迷，DCAF5是DCAF蛋白大家族的一部分，这些蛋白已被证明具有药物靶向性。当DCAF5缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此我们可以潜在地靶向DCAF5，可以杀死癌症细胞，但不应该影响健康细胞。因此，靶向DCAF5有可能避免放疗或化疗的脱靶毒性，使其成为一种有前途的治疗途径。

DCAF5是体内易于治疗的靶标

综上，研究揭示了一种治疗癌症的新方法，通过逆转而不是杀死癌症来治疗，很多类型的癌症是由肿瘤抑制因子的丧失引起的，这种方法打开了治疗肿瘤的新大门。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1

原载：医诺维

原标题：Nature：重磅！拨动时间指针，让癌细胞恢复到非癌性状态，逆转癌症