北京时间2024年2月8~10日，由美国心脏病协会、美国卒中协会主办的国际卒中大会（ISC 2024）在美国凤凰城会议中心召开。会上，INSPIRES研究公布了3项最新亚组分析结果，这是继去年底在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表研究主结果[1]证实以氯吡格雷为核心的双抗治疗方案（氯吡格雷联合阿司匹林21天，后续单用氯吡格雷至90天）在轻型缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作（TIA）人群中应用的时间窗扩展（从24小时至72小时）及人群拓展（NIHSS评分从≤3分至≤5分）之后，时隔2个月出炉更多数据再次细化并拓展了以氯吡格雷为核心的双抗治疗的适应人群。本文对此进行介绍，以飨读者。
亚组分析结果概览
01对于不同病变部位（前循环、后循环或两者兼有）的患者，以氯吡格雷为核心的双抗治疗降低90天新发卒中风险均优于阿司匹林单抗治疗[2]。
02对于不同梗死模式（多发性急性梗死、单发性急性梗死或无急性梗死）的患者，以氯吡格雷为核心的双抗治疗降低90天新发卒中风险均优于阿司匹林单抗治疗[3]。
03与阿司匹林单抗+延迟强化他汀治疗相比，以氯吡格雷为核心的双抗+立即强化他汀治疗显著降低90天新发卒中风险，并改善功能结局[4]。
一、无论病变部位是前循环、后循环还是两者兼有，以氯吡格雷为核心的双抗治疗较阿司匹林单抗治疗均可更显著降低90天新发卒中风险
该亚组分析[2]根据弥散加权成像判断病变部位，将缺血性卒中患者分为3类：后循环梗死（PCI）、前循环梗死（ACI）、前循环+后循环梗死（ACI+PCI）。主要疗效和安全性终点仍为90天新发卒中和中重度出血。
共纳入5299例患者，ACI、PCI和ACI+PCI患者分别占65.5%、26.1%和8.4%。分析发现，ACI患者90天内新发卒中风险高于PCI患者（9.5% vs. 7.7%，校正HR 1.27，95%CI：1.02~1.58）。ACI组双抗组新发卒中发生率为8.2%、单抗组为10.9%（校正HR 0.75，95%CI：0.61~0.94），这一发生风险在PCI组分别为7.4%和8.1%（校正HR 0.90，95%CI：0.61~1.32），在ACI+PCI组分别为6.1%和10.0%（校正HR 0.58，95%CI：0.29~1.16）（交互P值=0.53）。3组中，双抗治疗与单抗治疗相关的中重度出血风险相似（ACI组：0.8% vs. 0.6%；PCI组：1.3% vs. 0.1%；ACI+PCI组：0.9% vs 0.4%；交互P值=0.19）（表1）。
表1. 研究结果汇总
结论认为，ACI急性轻度缺血性卒中患者的新发卒中风险高于PCI患者；而以氯吡格雷为核心的双抗治疗在降低PCI、ACI和PCI+ACI型急性病变患者的90天新发卒中风险方面均优于阿司匹林单抗治疗。
二、无论是否存在多发、单发或无急性梗死，以氯吡格雷为核心的双抗治疗较阿司匹林单抗治疗均可更显著降低90天新发卒中风险
该亚组分析[3]纳入接受弥散加权成像和血管成像检测的患者，根据多发性急性梗死（MAIs）或单发/无急性梗死（SAI/NAI）、是否存在大动脉粥样硬化性狭窄≥50%，将患者分为4组。主要疗效和安全性终点是90天内新发卒中和中重度出血。
共纳入5706例患者。结果显示，MAIs且动脉粥样硬化狭窄≥50%的患者在使用以氯吡格雷为核心的双抗治疗或阿司匹林单抗治疗后，分别有9.15%和12.66%的患者90天内新发卒中（校正HR 0.74，95%CI：0.43~1.29）；在未合并≥50%狭窄的MAIs组中，分别有5.41%双抗治疗患者和7.09%单抗治疗患者新发卒中（校正后HR 0.71，95%CI：0.57~0.88）；在狭窄≥50%的SAI/NAI组中，接受双抗治疗和接受单抗治疗后新发卒中的患者比例分别为4.33%和4.73%（校正HR 0.92，95%CI：0.58~1.45）（交互P值=0.19）。4组间双抗治疗患者发生中重度出血风险与单抗组无显著差异（交互P值>0.99）（表2）。
表2. 研究结果汇总
因此，在所有MAIs或SAI/NAI患者中，无论是否伴有大动脉粥样硬化狭窄≥50%，以氯吡格雷为核心的双抗治疗降低90天新发卒中风险的效果均优于阿司匹林单抗治疗。
三、以氯吡格雷为核心的双抗+立即强化他汀治疗较阿司匹林单抗+延迟强化他汀治疗显著降低90天新发卒中风险，并改善功能结局
本亚组分析[4]将1525例患者随机分配接受氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗或阿司匹林单抗治疗，同时予以立即强化他汀治疗或延迟强化他汀治疗。主要疗效指标为90天内新发卒中，次要疗效指标为功能不良；主要安全终点为中重度出血。
结果发现，以氯吡格雷为核心的双抗+立即强化他汀治疗组和阿司匹林单抗+延迟强化他汀治疗组分别有116例（7.6%）和150例（9.9%）患者在90天内新发卒中（HR 0.76，95%CI：0.60~0.97，P=0.03；绝对风险降低2.2%，95%CI：0.3%~4.1%）。两组功能预后不良患者的比例分别为9.4%和12.5%（HR 0.72，95%CI：0.57~0.90）。两组分别有17例（1.1%）和7例（0.5%）患者发生中重度出血（P=0.047）（表3）。
表3. 研究结果汇总
可见，在动脉粥样硬化性轻度缺血性卒中或高危TIA患者中，在症状出现后72小时内使用以氯吡格雷为核心的双抗+立即强化他汀可较阿司匹林单抗+延迟强化他汀治疗显著降低90天新发卒中风险，并改善功能结局，中重度出血风险虽增加但总体较低。
四、结语
INSPIRES研究是缺血性卒中急性期治疗的又一里程碑研究，拓展了双联抗血小板疗法的适应人群，结果令人兴奋[5]。而此次INSPIRES研究多项亚组分析结果的公布，则为临床医师在缺血性卒中急性期精准使用双抗治疗增加了更多坚实的理论依据，相信未来缺血性卒中的临床实践将更加优化和规范！
延伸阅读：INSPIRES研究设计及其主结果回顾
INSPIRES研究是一项在中国完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因设计研究，于2018年9月~2022年10月纳入222家中心6100例发病72小时内的轻型缺血性卒中（NIHSS≤5分）或高危TIA（ABCD2≥4分）患者，且影像学伴颅内或颅外责任大动脉狭窄（狭窄率≥50%）或存在大动脉粥样硬化病因的急性多发梗死病灶。受试者以1:1比例随机分配至氯吡格雷+阿司匹林治疗21天、后单用氯吡格雷至90天的双抗组或安慰剂联合阿司匹林治疗90天的阿司匹林单抗组。主要终点为发病90天内新发卒中，主要安全终点为90天内中重度出血（GUSTO标准）（图1）。结果显示，双抗组90天内新发卒中风险相比单抗组更低[7.3%（222例）vs. 9.2%（279例），HR 0.79，95%CI：0.66~0.94，P=0.008，图2]。安全性终点方面，双抗组发生中重度出血的比例更高[0.9%（27例）vs. 0.4%（13例），HR 2.08，95%CI：1.07~4.04，P=0.03，图3]。
图1. INSPIRES研究设计
图2. 双抗组90天内新发卒中风险较单抗组显著降低
图3. 双抗组90天内发生中重度出血的比例较单抗组高
INSPIRES研究证实，对于动脉粥样硬化性急性轻型缺血性卒中（NIHSS≤5分）或高危TIA患者，发病72小时内启动氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗，相较阿司匹林单抗治疗，可减少90天内新发卒中风险，但增加90天中重度出血风险。INSPIRES研究以最高级别循征医学证据扩展了缺血性卒中急性期双抗治疗的适应证，证实氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗在发病72小时、NIHSS≤5分的缺血性卒中和TIA患者中疗效优于阿司匹林单抗治疗。
参考文献
1. Gao Y, et al. Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2023; 389(26): 2413-2424.
2. Gao Y, et al. LBP29 - Clopidogrel and Aspirin in Posterior versus Anterior Circulation Mild Ischemic Stroke of Atherosclerotic Origin: A Subgroup Analysis of the INSPIRES Randomized Clinical Trial. Presented at Late-Breaking Science Posters, Feb 7, ISC 2024.
3. Chen WQ, et al. LB22 - Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Multiple Acute Infarctions of Atherosclerotic Origin: A Subgroup Analysis of the INSPIRES Randomized Clinical Trial. Presented at Late-Breaking Science Oral Abstracts IV, Feb 8, ISC 2024.
4. Pan YS, et al. LB36 - Dual Antiplatelet Therapy and Immediate Intensive Statin in Mild Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: The INSPIRES Randomized Clinical Trial. Presented at Closing Main Event, Feb 9, ISC 2024.
5. Kim AS. Extending Dual Antiplatelet Therapy for TIA or Stroke. N Engl J Med. 2023; 389(26): 2478-2479.
