复旦大学华山医院心脏科 宋宇洁 包丽雯 李勇
当心血管医生谈论肾脏损伤时，若还停留在对心肾综合症五个分型的鉴别诊断的知识体系里，那或许已远远不够。事实上，“心-肾交互对话”在心功能不全或肾功能不全发生之前早已开始。
2023年AHA发布了一项重要的主席声明，提出心肾代谢综合征（CKM）的概念，围绕“肥胖或超重”向我们阐明它对心脏和肾脏造成的深远影响，带领我们重新审视了“心-肾交互对话”。
一、心-肾交互对话概述
全球范围内，流行趋势居高不下的高血压、糖尿病、脂代谢异常和肥胖等代谢性疾病是致心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）的共同危险因素，作为代谢性疾病重要靶器官的心脏和肾脏，他们之间的交互作用此时就已经展开。更值得重视的是，CKD或许不仅仅是以上代谢危险因素的后果，更是心血管病恶化的重要因素，或当被视作CVD的风险因素。
从流行病学角度看，对包括ARIC、Framingham-offspring等4个队列的前瞻性研究分析发现，基线同时存在CVD和CKD的人群，其全因死亡风险、心血管原因死亡风险要远高于仅有CKD和CVD的人群。一项在美国开展的调查研究发现，GFR＜60 ml/min/1.73 m2合并尿白蛋白/肌酐（UACR）>30 mg/g的人群，CVD发病率是正常eGFR和UACR的人群的2~4倍。
从病理生理学角度看，CKD患者体内非对称性二甲基精氨酸（ADMA）的积累、钙磷代谢异常、对心脏前后负荷的影响、FGF23水平的升高都对CVD进展具有重要作用。CKD患者出现水钠潴留、RAAS激活、贫血也会对心脏造成不利影响。
2021年《中国心血管疾病一级预防指南》已经明确：无论是否存在其它心血管危险因素，CKD 3~4期的患者均为CVD的高危患者。必须立即启动能改善CVD预后、同时能延缓CKD进程和降低肾脏转归风险的综合临床预防和治疗措施。
因此，当我们面对冠心病、房颤、心力衰竭、高血压、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常等患者时，应加强对CKD的筛查，从早期识别CKD开始，进行CVD-CKD共治疗，这对改善心血管病患者预后具有重要价值。
二、如何进行CKD的筛查及早期识别
eGFR的下降和UACR的升高均提示CVD风险增加。根据2012年KDIGO指南分级，CKD分为五个等级，根据eGFR的不同水平和UACR的高低进行分类。
表1. CKD分级
*数字代表每年监测eGFR和UACR次数；
*颜色代表风险程度：绿色（低危），黄色（中危），橙色（高危），红色（极高危）
*eGFR
1.用肌酐估算GFR或由于影响肌酐生成、排泄等因素而影响其准确性。影响肌酐生成的因素包括健康状态、肌肉体积、运动、营养（素食降低，蛋白饮食增加）；影响肌酐排泄的因素包括甲氧苄啶、非诺贝特等药物；此外，不同种族的肌酐水平也有所不同。
2.用血清胱抑素C估算GFR比肌酐更加准确，但由于其检测费用高，并不普遍，其应用受制约。影响血清胱抑素C的因素包括糖皮质激素使用，白血病、肥胖、甲亢、炎症等，不受种族影响。
*造成肌酐估算的eGFR和血清胱抑素C估算的eGFR差异的因素主要为年龄、性别、肌肉体积、体重和吸烟。
T2DM和高血压患者是CKD特别高危群体，但CKD的早期诊断率并不理想。据统计，T2DM患者中的CKD筛查率不超过50%，而高血压患者中的筛查率更低，不超过10%。这种筛查的缺失导致CKD的早期识别和干预机会被丧失，加剧CVD的发生和进展。心血管医生在面对CVD及存在CVD风险的患者时，应积极采用以上生化指标进行筛查，及时发现并诊断CKD，并给予适当的治疗以减少CVD事件风险、改善CVD患者预后。
三、同时对心-肾具有保护作用的药物
（一）新型降糖药物SGLT2抑制剂（SGLT2i）和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）
自从2015年EMPA-Reg Outcomes研究（恩格列净）和LEADER研究（利拉鲁肽）发表之后，越来越多的CVOT研究结果表明，SGLT2i和GLP1-RA能显著改善CVD预后，而这两类药物也能对CKD患者带来明显获益。
DAPA-HF和EMPEROR-Reduced（不论是否伴有糖尿病）研究表明，SGLT2i在心衰患者中显著降低心血管死亡和心衰住院风险，DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY研究进一步证实SGLT2i可以改善CKD患者（不论是否伴有糖尿病）中的心肾预后（表2）。SGLT2i或许可通过降低肾小球内压、改善心脏能量代谢和抑制心脏纤维化等机制发挥其心肾保护效果。据此，KDIGO建议eGFR≥20 ml/min/1.73 m2的成人CKD患者使用SGLT2i，特别是心血管事件风险较高或伴有心衰的患者。
GLP-1RA通过多种途径（改善血糖、血压、血脂、体重，调节代谢炎症）改善T2DM的心血管和肾脏结局。SUSTAIN-6研究证实GLP-1RAs能显著降低T2DM的MACE风险和肾脏事件风险，REWIND研究将纳入条件放宽至eGFR≥15 ml/min/1.73 m2，提供更广泛群体的心肾保护证据（表3）。
表2. SGLT2i临床研究的心肾结局事件一览
表3. GLP1-RAs临床研究的心肾结局事件一览
（二）非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂
对于T2DM相关CKD（存在蛋白尿）的患者群体，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（非甾体类MRA）非奈利酮也能改善心肾复合终点事件（表4）。FIDELITY研究是FIDELIO和FIGARO的汇总分析，结果显示在标准治疗且危险因素控制良好的基础上，非奈利酮较安慰剂降低肾脏复合终点事件风险23%，减少心血管复合终点事件风险14%。
表4. 非奈利酮临床研究的心肾结局事件一览
（三）ACEI/ARB类药物
ACEIs和ARB类药物是经典的具有循证医学证据的心脏和肾脏保护药物。临床上易得而常用的心肾保护用药（表5）。NICE和KDIGO指南推荐ACEI/ARB可作为无糖尿病但有蛋白尿（NICE: UACR≥70 mg/mmol[700mg/g]；KDIGO: A3）以及糖尿病合并CKD（eGFR G1-G4期，UACR A2-A3）患者一线降压疗法；KDIGO指南（2023年）提到，即使患者eGFR<30 ml/min/1.73 m2，只要能耐受且未开展肾脏替代治疗，可继续使用ACEI/ARB类药物。
表5. ACEI/ARB临床研究的心肾结局事件一览
（四）内皮素受体拮抗剂（ERA）可通过阻断内皮素和内皮素受体的结合，降低肾小球内压，抑制炎症，具有保护肾脏的功能。SONAR研究显示，对于糖尿病肾病或者合并糖尿病的CKD患者而言，阿曲生坦组相比安慰剂组肾脏复合终点发生率更低。（表6）同时患者血压也有不同程度下降。目前更多关于ERA的临床试验仍在研发中。
表6. ERA临床研究的心肾结局事件一览
四、CVD-CKD的几个治疗要点
高血压
在CKD患者的治疗中，控制血压是降低心血管事件风险的基石。SPRINT研究揭示了强化降压治疗在降低心血管事件风险上的显著效果，但在不同CKD患者中获益不同。MDRD研究指出在高蛋白尿（>3 g/d）的CKD患者中，降压能有效延缓肾功能的进一步下降，提示蛋白尿或为肾小球内高压的表现，强化降压可带来获益；而在非糖尿病CKD患者中，进一步强化降压会加剧肾小球缺血，而无获益，这可能是由于高血压已造成肾脏缺血性损伤。
因此，心血管医生在治疗高血压患者时，应特别考虑其是否伴有蛋白尿，并根据CKD分级调整降压策略。
血压控制目标
KDIGO推荐CKD患者可考虑SBP<120 mm Hg（主要源于SPRINT研究中强化降压对心血管保护作用）。
NICE推荐CKD患者的SBP应小于140/90 mm Hg；若UACR≥70 mg/mmol，则血压目标为<130/80 mmHg。
血脂异常
CKD的血脂管理也十分关键。SHARP研究提供了证据支持，在无明确ASCVD的CKD患者中（平均eGFR=26 ml/min/1.73 m2）使用辛伐他汀/依折麦布SPC，相比安慰剂，其ASCVD风险降低17%。因此，对于G3-G5期的CKD患者，KDIGO指南建议使用他汀类药物进行降脂管理。而对确诊ASCVD的透析患者，既往研究未发现使用他汀类有明显心血管获益，因此不推荐透析患者使用他汀类降脂。
血脂控制目标
KDIGO推荐,年龄≥50岁CKD分期G3-G5患者,无论血脂水平如何,都建议予以他汀类降脂。
NICE推荐所有CKD患者阿托伐他汀起始剂量20 mg进行治疗。
糖尿病
在合并糖尿病的CKD患者，应根据患者具体情况调整治疗方案。ADVANCE研究显示，强化血糖控制能显著降低ESKD风险，但对大血管事件的益处不显著。此外，CKD患者（特别在肾功能严重受损时）使用血糖降低药物时，应警惕低血糖、乳酸中毒等潜在风险。我们应根据CKD患者的肾功能分级选择合适的口服降糖药，必要时进行剂量调整，并因地制宜地设置HbA1c的目标。
血糖控制目标
KDIGO推荐，对于CKD患者（未透析）合并糖尿病，HbA1c在6.5%~8%。
NICE建议使用低血糖反应降糖药物的糖尿病患者合并CKD患者HbA1c<7%；建议单药治疗无低血糖反应的糖尿病人群HbA1c<6.5%。
生活方式
KDIGO推荐CKD患者每周至少150分钟中等强度体育锻炼；NICE鼓励运动,控制体重,戒烟等生活方式,特别不推荐低蛋白饮食(蛋白摄入<0.8 g/kg/d)；KDIGO推荐盐摄入<2g每天,蛋白质摄入0.8 g/kg/d但不超过1.3 g/kg/d。
五、未来展望与挑战
临床实践中，心血管医生对CKD的筛查、识别、管理仍面临多种挑战。
例如，如何在CVD和CKD的交叉治疗中平衡各种药物的联合使用效益，以及如何在药物安全性和治疗效果之间找到最合适的平衡点。此外，随着新型药物的问世，如何根据最新临床证据调整和优化治疗方案，也是心血管医生和肾脏科医生需要共同面对的问题。
目前，对于合并CVD多重危险因素及CVD的CKD患者，SGLT2i已成为心肾共管的有力武器。从卫生经济学的角度，SGLT2i能减少对其他治疗药物的依赖，降低患者的经济和治疗负担，尤其在慢性病管理中展现出其长期的成本效益。在未来，我们预计将会有更多针对CKD及CVD的联合治疗研究，以更好地理解和管理这两个密切相关的病症。
随着精准医疗的发展，个体化治疗将更加突出，心血管医生只有不断更新知识，掌握最新的治疗方法和技术，才能为最大程度地改善CVD患者预后。
附表
一、KDIGO指南筛查推荐：
二、药物使用推荐：
专家简介
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长
Felow , European Society of Cardiology ( FESC )
包丽雯
复旦大学附属华山医院心内科 副主任医师
中国高血压联盟第六届理事会理事，哈佛大学全球临床研究学者
宋宇洁
复旦大学附属华山医院内科基地医师 医学硕士 研究方向为动脉粥样硬化和血管钙化
