编者按：当前糖尿病管理仍充满挑战，而依从性差是血糖达标的重要阻碍，且严重影响患者临床结局。中国调查数据显示，接受降糖治疗的糖尿病患者中血糖达标率不足50%[1]；美国数据表明，在患有糖尿病等慢性疾病的成人中，30%~50%的药物未按处方使用[2]。
治疗方案复杂是影响依从性的主要因素之一，研究数据提示简化治疗或可打破治疗方案复杂与血糖控制不理想及患者治疗痛苦的关系[3]。多项研究显示，长效制剂包括长效二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）在慢性疾病领域具有简化治疗方案、提高依从性、改善临床结局等优势。考格列汀作为全球首个超长效的双周DPP-4i也有着不俗的表现，一年仅需口服26次，极大程度简化降糖治疗方案，减少用药负担，有助于提高依从性和患者满意度，为2型糖尿病（T2DM）的治疗打开新篇章。本文中，解放军总医院母义明教授详细阐述了提高依从性的必要性及考格列汀治疗的优势，让我们一起来看看。
一、治疗依从性对改善T2DM患者的临床结局至关重要
一直以来，治疗依从性差是慢性疾病包括糖尿病在内的主要问题，可导致患者血糖控制不佳并增加不良临床结局风险。数据显示，使用药物占有率（MPR，用于评估患者的药物依从性，数值越大，依从性越高）每增加1%，血糖控制不良的几率就降低48%[4]；药物依从性量表每下降1分，糖化血红蛋白（HbA1c）就增加0.21%、急诊就诊增加20.4%、门诊增加20.9%[5]；药物依从性差显著增加全因死亡率风险1.6倍（P<0.001）及医疗和住院费用[6-7]。
影响依从性的治疗相关因素主要包括给药途径、治疗复杂性、治疗期的持续时间和药物副作用。给药方式方便的药物（如口服药物）可能会使患者依从性更高，同时患者对复杂治疗方案的依从性会随着每日服药次数的增加而下降[8]。治疗方案复杂程度（MRCI）低和中等的T2DM患者治疗依从的可能性分别增至6.6倍、4.6倍[9]（图1）。需要提醒的是，治疗方案复杂度高的糖尿病患者往往疾病负担更重，如血糖水平更高或伴其他并发症/合并症，而这些均使患者可能需要联合更多的药物治疗。因此，简化降糖方案显得尤为重要。
图1. 治疗方案复杂程度
是影响治疗依从性的重要因素之一
提高依从性是否有助于改善血糖控制及患者预后呢？一项前瞻性队列研究显示，坚持治疗的T2DM患者第1年的HbA1c较不坚持治疗的患者降低0.65%，且提高治疗依从性带来的HbA1c改善与增加治疗药物种类相当[10]。另一项系统性综述纳入了92篇文献，结果发现，T2DM患者较好的治疗依从性和持续性可显著降低微血管和/或大血管事件发生率和住院率[11]，并降低医疗支出和提高患者生活质量[11-12]。
二、长效DPP-4i制剂进一步提高T2DM患者的依从性
提高依从性的干预措施有多种，其中尤为值得关注的是优先使用长效药物和尽可能简化治疗方案。使用长效制剂可以实现长时间、持续药物释放，减少剂量/频次，简化治疗，为提高依从性提供便利条件，从而为达到更佳疗效奠定基础（图2）。目前长效制剂是各种疾病领域药物研发的趋势。如，骨质疏松症患者每周一次双膦酸盐与每日一次给药相比，具有更高的依从性[13]；在心血管领域，双周前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的依从性高达96.6%[14]；在T2DM患者中，与每日一次胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）相比，每周一次给药可降低治疗不依从风险11%[15]，且起始周制剂治疗的HbA1c降幅更大[16]。总之，这些用药频率的减少不仅可以提高依从性，还可以改善治疗效果，进而降低医疗花费。
图2. 长效制剂或可为提高患者依从性提供便利条件
新型降糖药DPP-4i因良好的降糖疗效和安全性在临床上得到广泛应用。英国一项系统综述和荟萃分析共纳入696 939例T2DM患者，结果显示，DPP-4i的依从率高于噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物和二甲双胍[17]。另一项研究结果显示，在常用口服降糖药中，患者对DPP-4i的满意度和依从性高于二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂和磺脲类药物[18]。当患者从DPP-4i日制剂转换至DPP-4i周制剂时，治疗满意度、依从性、对处方药物的印象均进一步提升[19]（图3）。
图3. 当从DPP-4i日制剂转换至周制剂，满意度和依从性进一步提升
三、超长效DPP-4i考格列汀简化T2DM治疗，提高依从性
考格列汀是我国海思科医药集团自主研发的首款双周超长效DPP-4i，10 mg半衰期为131.5 h、DPP-4抑制持久（给药14天后对DPP-4平均抑制率达80%以上[20-21]）、药物相互作用少、肝肾功能不全患者不增加药物暴露，这些结构特点决定了其临床获益，并在多项临床研究中得到证实。
考格列汀治疗T2DM的两项关键Ⅲ期临床研究结果已相继在2023年第83届美国糖尿病协会（ADA）年会上公布。其中一项HSK7653-301研究从全国52家中心纳入476例患者进行随机分组，以评估考格列汀单药治疗T2DM患者的疗效和安全性[22]。结果显示，用药24周时，考格列汀10 mg和25 mg组的HbA1c降幅显著优于安慰剂组（图4）。
另一项HSK7653-302研究为一项随机、双盲、活性药对照、非劣效性的Ⅲ期临床试验，在接受二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国T2DM患者中，评估加用每两周一次考格列汀治疗与每天一次利格列汀治疗的疗效和安全性[23]。结果显示，治疗第24周时，考格列汀10 mg和25 mg联合二甲双胍降低HbA1c的疗效均非劣于利格列汀联合二甲双胍（图5）。两项Ⅲ期研究均发现考格列汀治疗的不良事件发生与安慰剂或对照药物相似，总体安全性良好，患者依从性好，偶有不规律服药但不影响降糖效果，低血糖副作用少，长期用药安全。
图4. 主要疗效指标：24周HbA1c较基线的变化
图5. 主要疗效指标：24周HbA1c较基线的变化
需要强调的是，如前面所述，长效制剂是目前糖尿病领域药物研发的趋势，以期提高治疗依从性和疗效，这一宗旨与国内外各大指南的推荐一致。基于上述两项关键Ⅲ期临床研究结果，超长效DPP-4i考格列汀每两周给药一次，与日制剂相比，在降糖疗效相似的情况下，每年仅需服药26次，大大减轻了患者用药负担，有助于提高长期治疗依从性，从而改善患者结局、提高生活质量，这也与国内外指南推荐相呼应。
总结
依从性差是糖尿病等慢性疾病管理的主要问题，长效制剂为提高依从性提供了便利条件。研究发现DPP-4i的依从性优于其他多种口服降糖药，且从日制剂转换至周制剂时，依从性和满意度均进一步提升。而超长效DPP-4i考格列汀疗效和安全性与日制剂相当，每两周一次的更长给药间隔有助于简化治疗方案，进一步提高依从性和血糖控制。作为全球首个口服、双周DPP-4i，考格列汀一经上市，将以其独特的优势助力糖尿病管理，惠及中国广大患者，让我们共同期待。
专家简介
母义明教授
解放军总医院内分泌科主任医师、教授，博士生导师
中华医学会内分泌学分会第十届委员会主任委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长
解放军医学会内分泌专业委员会主任委员
Chronic Diseases and Translational Medicine副主编
《中华内科杂志》副主编
《中华内分泌代谢杂志》副主编
《中国医学前沿杂志》副主编
《实用内科杂志》副主编
《解放军医学杂志》副主编
发表SCI论文350余篇，包括以通讯和或第一作者在JAMA、Lancet Diabetes& Endocrinolgy等期刊发表论文
2012年和2018年被中华医学会授予杰出贡献奖
参考文献
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