泰达国际心血管病医院 郑 刚
动脉粥样硬化是心血管疾病（ASCVD）的主要原因，也是全球死亡的主要原因[1]。动脉粥样硬化是一种脂蛋白驱动的慢性炎症性疾病，涉及多种细胞类型的病理激活，例如免疫细胞（如T细胞和巨噬细胞）、平滑肌细胞（SMC）和内皮细胞[2]。越来越多的证据表明，SMC表型转换是调节疾病进展的核心事件，在这种转换中，动脉壁中的SMC亚群增殖、迁移并转分化为动脉粥样硬化病变中的其他细胞类型[3]。这一过程有助于病变稳定性和脆弱性之间的平衡，从而有助于疾病的临床并发症[3]。人类遗传学研究与单细胞分析和SMC谱系追踪策略相结合，表明SMC和SMC衍生的细胞（SDCs）对动脉粥样硬化中的大多数细胞有贡献，并且特定的SDC亚型在疾病进展和临床事件中可能具有保护性或有害性[1-7]。然而，SMC和SDCs在动脉粥样硬化发病机制和疾病临床并发症中的作用尚不清楚。
既往研究表明，动脉粥样硬化和癌症之间存在潜在的相似性。事实上，潜力不确定的潜在克隆性造血（CHIP），即由多种基因（如DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2）的体细胞突变引起的髓系细胞与年龄相关的克隆性扩增，通过免疫细胞调节斑块炎症和稳定性，被认为是一个重要的ASCVD风险因素[8]。人类动脉粥样硬化中SMC克隆性扩增的现象也在几十年前被发现[9]，最近通过在小鼠模型中应用多色SMC谱系标记的研究得到了证实。动脉中层中的一部分SMC以克隆方式增殖，这让人想起了疾病病变中肿瘤细胞的克隆增殖模式[10-12]。DNA损伤是癌症的标志，在动脉粥样硬化病变中已被广泛观察到，尤其是在SMC中[13-15]。之前发现，在SMC向SEM细胞（干细胞、内皮细胞和单核细胞的中间SDC型表达标志基因）过渡的过程中，几种与癌症相关的生物过程发生了改变，这表明动脉粥样硬化和癌症之间可能存在共有的分子机制[6]。事实上，研究人员至少在20年前就假设动脉粥样硬化代表了动脉壁的肿瘤样状态[16-17]。然而，对动脉粥样硬化中SMC谱系细胞的肿瘤样行为的研究很少。迄今为止已发现了动脉粥样硬化，特别是SMC表型变化和肿瘤细胞生物学之间的惊人相似之处。在临床动脉粥样硬化和小鼠疾病模型中，SMC谱系细胞普遍存在基因组不稳定性。该疾病中的SDC具有多种肿瘤细胞样特征，包括逃避衰老、过度增殖、抵抗细胞死亡和侵袭性。从机制上讲，癌症相关基因调控网络在SDC中被激活。在疾病发病机制方面，在SMC中条件表达的致癌突变KrasG12D加速SMC表型转换并恶化动脉粥样硬化。进一步证明，尼拉帕尼（niraparib）是一种临床使用的靶向DNA损伤修复的抗癌药物，对小鼠模型中的动脉粥样硬化具有预防和治疗作用。这项工作代表了对动脉粥样硬化发病机制的系统探索，并为基于机制的靶向策略预防和治疗动脉粥样硬化性CVD开辟创新前景。
新近发表的一项研究，使用SMC谱系追踪小鼠和人类组织，并应用一系列方法，包括分子、细胞、组织学、计算、人类遗传学和药理学方法，研究SMC衍生细胞在动脉粥样硬化中的特征。研究结果发现，小鼠和人动脉粥样硬化中的SMC-衍生细胞表现出多种肿瘤细胞样特征，包括基因组不稳定性、逃避衰老、过度增殖、对细胞死亡的抵抗力、侵袭性和全面的癌症相关基因调控网络的激活。致癌突变株KrasG12D在SMC中的特异性表达加速表型转换并加剧动脉粥样硬化。此外，研究提供了一种概念证明，即靶向DNA损伤修复的抗癌药物尼拉帕尼可减轻小鼠模型中晚期疾病的动脉粥样硬化进展并诱导病变消退[18]。
越来越多的证据表明，SMC驱动动脉粥样硬化的发生，并通过表型转变为其他细胞类型，对病变中的主要细胞组成做出贡献。在此，有报道动脉粥样硬化中的SMC表型转换与肿瘤生物学在基因组不稳定性、SDCs的肿瘤细胞样特征、癌症相关基因调控的全面激活方面具有广泛的共性网络、癌基因驱动的SMC转化和疾病调节，以及对靶向DNA损伤修复的抗癌疗法的反应。基于这些发现和最近出现的CHIP致动脉粥样硬化机制[8]，有学者提出动脉粥样硬化肿瘤学作为ASCVD基础和转化研究的综合概念。
通过揭示小鼠和人类动脉粥样硬化中广泛的基因组不稳定性，特别是在病变SDC中，推进了动脉粥样硬化病变中DNA损伤的先前发现[14-15]。与晚期人类动脉粥样硬化中少数衰老细胞的观察结果一致[19]，上述研究发现基因组不稳定性似乎并不是主要促进疾病病变中SMC衰老的因素。相反，基因组不稳定性可能是疾病中SMC向SDC肿瘤样转化的驱动因素。Bennett组显示，通过奈梅亨断裂综合征1[14]或8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶[15]的SMC特异性过表达增强双链DNA断裂或氧化性DNA损伤的修复，分别减轻和稳定小鼠模型中的动脉粥样硬化病变。然而，目前尚不清楚上述研究中在人类动脉粥样硬化的CNV区域检测到的特定突变基因（如EGFR、FAT1和KRAS）是否会在动脉粥样硬化形成过程中导致SMC肿瘤样转化。
作为概念的证明，上述研究证明了致癌KrasG12D的SMC条件表达促进了氧化性DNA损伤，加速SMC表型转换，并加剧小鼠动脉粥样硬化。既往报道，肿瘤抑制因子Trp53的缺乏导致小鼠动脉粥样硬化中更大的动脉粥样硬化病变、增殖增加和细胞凋亡减少[20]。最近研究表明，招募到动脉粥样硬化斑块中的衰老小鼠骨髓衍生细胞可促进SMC增殖和动脉粥样硬化[21]，这表明复杂的细胞-细胞相互作用，包括携带DNA损伤和体细胞突变的各种细胞类型之间的相互作用，可能会调节疾病进展和临床心血管事件。展望未来，有必要全面评估动脉粥样硬化病变中非髓细胞（如SMC/SDCs、内皮细胞和成纤维细胞）的体细胞突变，以揭示非血液细胞中这种个性化或共享的体细胞变异是否以及在何种程度增加斑块脆弱性和临床心血管病结果。
研究发现，就SMC转变而言，动脉粥样硬化的发病机制与肿瘤发生有着广泛的相似性，这表明某些化疗可能对该疾病具有潜在的预防和治疗获益。动脉粥样硬化肿瘤学的更广泛概念和SMC的肿瘤样转化可能为预防和治疗这种复杂疾病提供新的基于机制的机会。在这种情况下，某些抗癌策略，如增强巨噬细胞吞噬作用（如抗CD47抗体[22]，siRNAs[23]）和抑制细胞增殖（如ATRA[6]），已经被证明是动脉粥样硬化保护性的。上述研究观察到尼拉帕尼，一种阻断DNA损伤修复的聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂，对动脉粥样硬化具有预防和治疗作用，而索托拉西布（sotorasib），一种靶向KRASG12C突变而非KRASG12D突变的选择性抑制剂，对SMC增殖几乎没有影响。
然而，一些癌症疗法，如免疫检查点抑制剂（如靶向PD1/PD-L1），可以通过刺激细胞毒性T细胞分泌致动脉粥样硬化的胞质分裂，从而增加心血管风险[24]。这些不同类型癌症治疗的相互冲突的影响可能反映了对动脉粥样硬化中特定细胞类型（如T细胞、巨噬细胞和SMC/SDCs）的不同分子影响，从而对临床并发症的风险。对于ASCVD的转化应用，每种癌症治疗都需要进行谨慎的临床前评估（如不良反应、安全性、有效性）。关注动脉粥样硬化和癌症之间共享的遗传（如KRAS）和分子（如表皮生长因子受体信号传导）途径，同时定义动脉粥样硬化中独特的分子和细胞过程，将揭示哪些癌症治疗模式代表了对ASCVD进行靶向干预的新机会，特别是在那些尽管使用了低脂治疗，但仍有大量剩余心血管疾病风险的患者中。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
参考文献
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（来源：《国际循环》编辑部）
