1935年，偏头痛被描述为“血糖引起的头痛”，究其原因，是因为每年数百万虔诚的犹太教徒在“赎罪日”禁食，数百万穆斯林在斋月禁食，他们中约40%的禁食者会出现严重头痛。2008年4月，《内分泌实践》杂志中有研究显示，医生应该合理管控禁食者血糖，避免在禁食期间出现血糖大幅波动，从而改善头痛现象。为此《神经时讯》特邀请厦门大学附属第一医院方杰教授，就血糖与偏头痛的关系以及干预手段进行分享，以飨读者。

偏头痛诱因

1.空腹

空腹是诱发偏头痛的特征性因素，偏头痛患者按时适量进食能够有效预防偏头痛的发作，这或与高血糖饮食引起的血糖骤升以及后续伴随血清胰岛素升高而引起的血糖骤降相关。其他学者亦对相关机制进行了深入探讨，研究结果显示，空腹状态下，脑干通路中的血清素和去甲肾上腺素水平会发生变化，这促进了应激激素的释放，并与头痛的发生有关联。

2.饮食

有研究报告指出，有12%~60%患者头痛发作与饮食因素相关，其中不规律饮食为最常见因素，不同研究报道表明由不规律饮食所诱发的偏头痛发生率为39%~66%。两项头痛专病门诊研究发现，诱发偏头痛的食品包括酒精、巧克力、奶酪、咖啡以及含谷氨酸钠的食物等，各类食品诱发偏头痛发生的概率各不相同。

糖尿病与偏头痛相关性研究

随着研究的深入，人们根据脑的糖代谢以及交感系统对糖代谢的调节机制等提出了新假说。交感系统被强烈激活时，葡萄糖供应不足会导致兴奋性和抑制性神经元二者的功能失衡，继而引起神经网络中星形胶质细胞集体去极化，导致活化血管周围的三叉神经纤维并且触发炎症通路。

由上述研究可知，大脑糖代谢与头痛发作相关。两项队列研究表明，糖尿病与偏头痛发病风险降低明显相关，可考虑胰岛素抵抗对治疗偏头痛的影响。

1.基因遗传因素

偏头痛具有强遗传基础，双生子研究和偏头痛家系研究表明：偏头痛的遗传率为35%~60%，一级亲属患偏头痛的相对风险是一般人群的1.5~4倍，表现为多基因、多态性的常见家族聚集性偏头痛与单基因突变导致罕见偏头痛亚型并存。全基因组关联分析结果表明，发现的180多个与偏头痛相关的SNP位点中，多个风险位点为糖尿病与偏头痛重合的风险位点。

图1 偏头痛发病机制

孟德尔随机化研究表明，2型糖尿病（T2DM）与偏头痛之间存在因果关联，多个血糖特征与偏头痛之间存在关联，包括：FG、Glucose、HOMA-IR、HbA1c。

厦门大学附属第一医院神经内科研究团队采用病例对照研究设计，结果表明，偏头痛与差异甲基化位点相关基因显著富集在T2DM信号通路，交集基因富集在聚糖生物合成信号通路中。研究有待进行更深入挖掘，以探索葡萄糖代谢在偏头痛中的作用机制。

2.能量代谢因素

截至目前的研究表明，葡萄糖通过胰岛素非依赖性葡萄糖转运蛋白1穿过脑血屏障，为大脑提供能量，缺乏该蛋白或葡萄糖、氧气、水等物质会导致偏头痛。同时，活性氧增加、一氧化氮、缺乏能量底物或缺乏必要的辅酶会抑制线粒体功能，降低三磷酸腺苷水平，造成脑内能量不足，从而出现头痛。

其他相关试验表明，胰淀素（Amy1）类似物可诱导偏头痛发作，降钙素基因相关肽（CGRP）会阻断Amy1的成纤维化，调控胰岛素的释放；并且作用于CGRP受体与Amy1受体，与胰岛素受体在三叉神经节、神经元中共同表达。因此，胰岛素和Amy1与偏头痛发病机制相关。

3.其他潜在机制

CGRP在与葡萄糖代谢相关的感觉神经中表达，与偏头痛发病机制相关，存在三项潜在机制可能揭示葡萄糖代谢诱导偏头痛发生，见图3。

第一项：高血糖使皮质对皮层扩散性抑制的起始更具抵抗力，并加速皮层扩散性抑制的恢复；而低血糖正相反，低血糖和持续的交感神经活动可能会消耗现有葡萄糖，并引发先兆和头痛。

第二项：偏头痛磁共振波谱研究表明，由于线粒体氧化磷酸化异常，代谢减慢或腺嘌呤核苷三磷酸水平降低，可导致偏头痛发作。

第三项：在糖尿病中，由于CGRP表达降低导致的感觉神经损伤可能会减弱CGRP诱导的血管扩张和伤害性作用，这可以解释活动性偏头痛患病率下降的原因。

图2 潜在机制

预防干预方法

研究结果表明，偏头痛患者可以考虑尝试摄入较低剂量的糖类，作为一种预防措施。然而，这一方法的有效性仍需通过更大规模的研究来验证，并且需要进一步评估饮食调整对其他健康指标可能产生的长期影响。个性化低血糖饮食或许对偏头痛患者有积极影响，如有助于减少偏头痛发作的频率和严重程度。

常见低血糖饮食包括：快速提升血糖法、口服含糖饮料、低血糖生成指数饮食、生酮饮食。其中针对偏头痛患者，常选择后两种方法，需要根据患者偏头痛发作的实际情况进行饮食内容的调整。

葡萄糖代谢与偏头痛发病机理及其头痛特征之间的潜在关联，无疑是一个值得科研人员深入探索和验证的重要领域。这一关联性的揭示，不仅可为理解偏头痛这一复杂而普遍的神经系统疾病提供新视角，而且也能为开发针对偏头痛治疗的新靶点、新方法开辟新途径。鉴于葡萄糖作为人体细胞的主要能量来源，在神经系统功能维持中扮演着至关重要的角色，其代谢过程的异常很可能直接影响到神经元的兴奋性和脑血流的稳定性，这些都是偏头痛发病机制中的关键环节。未来，随着相关研究的不断深入和技术的不断进步，基于葡萄糖代谢的偏头痛治疗新策略将会不断涌现，为治疗带来全新的方向。

方杰 教授

厦门大学附属第一医院

医学博士，副主任医师，厦门大学副教授，硕士生导师。

国际头痛学会 会员；中国卒中学会头痛分会委员；中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会委员；中国研究型医院学会神经眼科专委会常务委员；中国卒中急救地图专家委员会委员；福建省免疫学会神经免疫专委会常务委员；福建省中西医结合学会脑心同治分会委员；福建省医学会神经病学分会青年委员；厦门市医学会神经病学分会委员；厦门市医师协会神经内科医师分会委员。

专注头痛和神经免疫方向研究。

审稿专家｜方杰

编辑｜杨沛然

审核｜于丽水