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细胞焦亡是一种由gasdermin蛋白家族介导的程序性细胞死亡，其特征是在质膜上形成大气泡结构的孔导致细胞破裂，释放细胞内容物并诱导随后的炎症反应。Gasdermin蛋白介导的细胞焦亡在癌症免疫调理中显示出巨大的潜力。然而，gasdermin蛋白的低表达和非特异性焦亡的全身毒性限制了其临床应用。
为此，郑州大学王永超、陈真真设计了一个基于逻辑“与电路”的纳米平台（M-CNP/Mn@pPHS）来诱导肿瘤特异性焦亡，其中两个生物正交肿瘤相关元件（TAEs）作为“与电路”的输入信号，导致肿瘤细胞选择性启动GSDMD-N，最终在不影响正常细胞的情况下激活抗肿瘤免疫。
本文要点：
（1）M-CNP/Mn@pPHS在酸性内体环境中被降解，使焦亡诱导质粒（pPHS）得以有效逃逸。
（2）为触发肿瘤特异性焦亡，根据逻辑“与电路”策略设计了pPHS，以Hif-1α和Sox4作为两个输入信号，gasdermin-D诱导焦亡作为输出信号，即只有同时高表达Hif-1α和Sox4的细胞中，输出信号gasdermin-D才能被表达。
（3）Hif-1α和Sox4都在肿瘤细胞中特异性表达，M-CNP/Mn@pPHS诱导肿瘤气gasdermin-D的特异性表达，从而焦亡，触发有效的免疫反应，且全身毒性小。
（4）纳米平台释放的Mn2+通过刺激cGAS-STING通路进一步增强抗肿瘤免疫反应，因此M-CNP/Mn@pPHS在体内有效抑制肿瘤生长，肿瘤消退率高达79.8%。
综上，本研究证明这种基于逻辑“与电路”的gasdermin蛋白纳米平台是一种很有前途的策略，可以诱导肿瘤特异性焦亡，且系统毒性小。
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