科学家发现 RAD51C 基因中超过 3,000 个基因变化与乳腺癌和卵巢癌风险增加有关，为更好的风险评估和个性化治疗铺平了道路。
新研究发现了增加乳腺癌和卵巢癌风险的特定基因突变，有助于临床决策。
科学家发现了特定基因的数千种遗传变异，这些变异可能会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险，为改善风险评估和更加个性化的治疗打开了大门。
威康桑格研究所的研究人员及其合作者重点研究了“抗癌”基因RAD51C，发现了 3,000 多种有害基因变化，这些变化可能会破坏其功能，使卵巢癌风险增加六倍，恶性乳腺癌亚型风险增加四倍。这些发现通过分析来自大型健康数据库的数据得到了证实。
该研究结果于9 月 18 日发表在《细胞》杂志上，可供免费获取，以便立即用于帮助医生和诊断实验室科学家更好地评估癌症风险，特别是对于有癌症家族史的个体，从而减少基因检测中常常伴随的不确定性。
该研究还确定了该蛋白质发挥功能所必需的区域，指出了其在癌症发展中的新作用和潜在的治疗靶点。
乳腺癌是英国最常见的癌症，每年约有 56,800 例新发病例。每七名英国女性中就有一人在一生中被诊断出患有乳腺癌。卵巢癌是英国女性第六大常见癌症，每年约有 7,500 例新发病例。
RAD51C 在癌症发展中的作用RAD51C基因编码一种对DNA修复至关重要的蛋白质。已知这种基因的变异会阻止蛋白质发挥作用，从而增加罹患乳腺癌和卵巢癌的风险，而且在极少数情况下，如果存在两种有害的基因变异，则可能导致范康尼贫血症（一种严重的遗传性疾病）。携带有缺陷的RAD51C基因的女性一生中罹患乳腺癌的风险为 15% 至 30%，罹患卵巢癌的风险为 10% 至 15%。
虽然基因检测对于有癌症家族史的人来说很常见，但大多数RAD51C变异对健康的影响此前尚不为人所知。癌症风险的不确定性常常使患者和医生难以确定未来的适当医疗护理。
在这项新研究中，威康桑格研究所的研究人员及其合作者通过人工改变培养皿中培养的人类细胞的遗传密码，即所谓的“饱和基因组编辑”，着手了解RAD51C基因中 9,188 个独特变化的影响。他们确定了其中 3,094 个可能破坏基因功能并增加癌症风险的变异，与临床数据相比，准确率超过 99.9%。对英国生物库数据和超过 8,000 人的卵巢癌队列的分析进一步证实了这些有害的RAD51C变异与癌症诊断之间的联系。
对药物开发和风险预测的影响通过绘制蛋白质结构图，研究小组还确定了 RAD51C 对其 DNA 修复功能至关重要的关键表面区域。这些区域可能与其他尚未确定的蛋白质相互作用，或在磷酸化等过程中发挥作用，为药物开发和潜在的新治疗目标提供了宝贵的见解。
研究还揭示了“次等位基因”的存在，这是一种降低RAD51C基因功能但不会完全禁用的变异。这些基因似乎比以前认为的更常见，可能显著增加乳腺癌和卵巢癌的风险。
威康桑格研究所 (Wellcome Sanger Institute) 这项研究的第一作者 Rebeca Olvera-León 表示：“这项研究表明，乳腺癌和卵巢癌的遗传风险并不是简单的“是”或“否”的情形，而是存在于基于基因变化如何影响蛋白质功能的范围内。通过更全面地了解RAD51C基因变异如何导致癌症风险，这为更准确的风险预测、预防策略和潜在的靶向治疗开辟了新的可能性。”
威康桑格研究所这项研究的共同资深作者 Andrew Waters 博士表示：“这项研究证明了在基因组背景下大规模分析遗传变异的威力。我们不仅可以了解癌症相关的 DNA 变化如何影响患者，从而帮助做出临床决策，还可以探索这些变异如何在详细的分子水平上影响基因的功能。这为了解蛋白质如何发挥作用以及基因如何随时间进化提供了重要的见解。”
威康桑格研究所这项研究的共同资深作者戴维·亚当斯博士表示：“大规模研究表明，有害变异与癌症之间存在紧密联系，这表明这种变异分类方法可能成为个性化医疗和癌症预防的宝贵工具。我们的目标是将这项技术扩展到许多其他基因，目标是在未来十年通过变异效应图谱覆盖整个人类基因组。”
这项研究的临床负责人、伦敦癌症研究所转化癌症遗传学教授、皇家马斯登 NHS 基金会临床癌症遗传学顾问克莱尔·特恩布尔教授表示：“这些新数据将对诊断实验室非常有用，可以更好地了解我们在癌症患者及其家属的临床基因检测中发现的RAD51C基因变化。检测数据将帮助我们确定哪些基因变化是有害的，哪些是无害的。这有助于我们决定哪些患者可能从额外的乳腺癌筛查和卵巢预防手术中受益。”
参考文献：Rebeca Olvera-León、Fang Zhang、Victoria Offord、Yajie Zhao、Hong Kee Tan、Prashant Gupta、Tuya Pal、Carla Daniela Robles-Espinoza、Fernanda G. Arriaga-González、Larissa Satiko Alcantara Sekimoto Matsuyama、Erwan Delage、Ed Dicks、Suzana Ezquina、Charlie F. Rowlands、Clare Turnbull、Paul Pharoah、John RB Perry、Maria Jasin、Andrew J. Waters 和 David J. Adams 撰写的“通过饱和基因组编辑对 RAD51C 进行高分辨率功能映射”，2024 年 9 月 18 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.08.039
这项研究由威康基金会和英国癌症研究中心资助。
作者：威康桑格研究所
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