近日，阿斯利康公布FLAURA2临床3期试验积极数据。分析显示，与单独使用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼相比，奥希替尼与化疗药物联用治疗局部晚期或转移性EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，更能显著且有临床意义地改善患者的无进展生存期（PFS）[1]。
全球每年都有无数人被诊断出患有肺癌，其中85-90%的患者确诊为NSCLC[2]。此外，EGFR是 NSCLC 常见的靶向突变位点，在亚裔人群中发生率较高。这些患者接受EGFＲ-TKIs治疗能获得较好的生存结果，因此，EGFR-TKIs也被称为上帝赐予亚洲肺癌患者的礼物。
EGFR-TKIs——上帝赐予亚洲肺癌患者的礼物
奥希替尼属于 EGFＲ-TKIs 类第三代药物，通过抑制EGFR信号通路，阻断肿瘤细胞的增殖和存活。相较于传统的第一代和第二代EGFR-TKI，奥希替尼具有更强的选择性和活性，特别针对EGFR突变中的T790M突变，这是一种常见的耐药突变[2]。
第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼第二代：阿法替尼、达可替尼第三代：奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼奥希替尼怎么用？一线治疗怎么选？单药还是联合使用？这些问题，后文帮你梳理，请花2分钟阅读完。
奥希替尼怎么用[3]？【适应症】用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
【规格】(1)40 mg； (2) 80 mg
【用法用量】
本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。
剂量调整：根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。
【给药方法】本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。
一线治疗怎么选？一代、二代、还是三代？根据2022年版CSCO指南[4]，对于Ⅳ期EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，以下是一线治疗（Ⅰ级推荐）的建议：
推荐一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼、达可替尼）或三代TKI（奥希替尼、阿美替尼）作为一线治疗的选项。
表1. 2022版CSCO指南
根据经过共识会议制定的《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2022版）》[5]，针对Ⅳ期EGFR敏感基因突变的患者的一线治疗，推荐使用EGFR-TKI药物。可选用以下药物：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和阿美替尼（1类推荐证据）。对于有脑转移的患者，优先推荐奥希替尼治疗（2A类推荐证据）。
根据《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》[6]，针对EGFR经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，专家组优先推荐使用三代EGFR-TKI药物，包括奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼作为一线治疗（共识等级：1级）。对于EGFR经典突变NSCLC伴有中枢神经系统转移的患者，靶向药物的优先选择仍然是三代EGFR-TKI药物，其中包括奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼（共识等级：1级）。
根据《2022版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》[7]，对于Ⅳ期EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线治疗给予以下推荐：
①当在一线化疗之前发现EGFR突变时，首选三代TKI药物，特别是奥希替尼。其他推荐的药物包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼（1类证据）。
②当在一线化疗过程中发现EGFR突变时，推荐完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后考虑给予奥希替尼（作为优选药物）。其他推荐的药物包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼等。
单药还是联合使用？一线单药治疗
在 EGFR-TKI 问世后，多项研究显示，对比传统化疗，一/二代EGFR-TKI一线治疗均可显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS，奠定了一/二代 EGFR-TKI 的一线治疗地位[9-15]。
一/二代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中位OS为20.1~34.1个月，对比化疗均未显著改善患者的OS获益[9-14，16-20]
三代 EGFR-TKI 问世后，FLAURA研究显示，与标准一代EGFR-TKI相比 ，三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC可显著延长患者的PFS和OS：奥希替尼组患者中位PFS达18.9个月，标准一代EGFR-TKI组仅10.2个月；不良反应发生率更低[21]。
一线联合治疗
联合化疗在 NEJ009 研究 [22]中，数据显示，与单独使用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼相比，吉非替尼与化疗药物联用治疗治疗EGFR 突 变 的转移性 NSCLC 患者。
联合 治疗组的PFS 均优于吉非替尼组（PFS：20.9 个 月 vs 11.9 个 月，P<0.001）。
联 合 组 的 中 位 总 生 存 期（OS） 也 显 著 优 于 吉 非 替 尼 组（50.9 个 月 vs 38.8 个 月， HR=0.722，P=0.021）。该研究证明了第一代 EGFR-TKI 联合化疗的出色表现。
FLAURA2临床3期试验积极数据。分析显示，与单独使用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼相比，奥希替尼与化疗药物联用治疗局部晚期或转移性EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，更能显著且有临床意义地改善患者的无进展生存期（PFS）[1]。
上 述 临 床 研 究 表 明，EGFR-TKI 联 合 化 疗 与 EGFR-TKI 单药治疗相比，确实改善了患者 PFS， 但是良好的 PFS 获益未转化为 OS 获益。因此，需要进一步临床研究以确定 EGFR-TKI 联合化疗的最佳人群，使患者有更好的临床获益。
联合抗血管生成药物[22]J025567 研究、NEJ026 研究等多项研究显示，联合治疗组（一/二代EGFR-TKI联合单克隆抗体药物，如贝伐珠单抗）中位PFS 明显优于一/二代EGFR-TKI靶向单药组，联合治疗组和单药组中位 OS 无显著差异。
BOOSTER 是一项开放标签的随机Ⅱ期试验，以探究三代EGFR-TKI奥希替尼联合单克隆抗体药物，如贝伐珠单抗）的疗效及安全性 。研究结果显 示， 两组之间mPFS、mOS 无显著差异（mPFS：15.4 个 月 vs 12.3 个月，HR=0.96，P=0.83；mOS：24.0 个月 vs 24.3 个 月，HR=1.03，P=0.91）。
总结上述研究发现，第一/二代 EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以显著延长患者的 PFS，但第三代 EGFR-TKI 联合治疗效果并不显著。
ACTIVE 研究、ALTER-L004 研究等研究显示，小分子抗血管生成药物（如安罗替尼等）联合 EGFR-TKI 也同样展示出令人满意的效果。
从目前数据来看，无论单克隆抗体还是小分子 抗血管生成药物联合第一代 EGFR-TKI 都显示出不错的成绩，但是第三代 EGFR-TKI 联合抗血管生成治疗与 EGFR-TKI 单药相比，并未带来显著的临床获益。
图片来源：摄图网
一线治疗如何选择才能使获益最大化？
从临床经验和患友们的反馈来看，EGFR-TKI一线治疗的策略有两种：
①针对一/二代TKI治疗后出现T790M突变的情况，建议继续使用奥希替尼进行二线治疗，但在耐药后需要考虑转为化疗或其他治疗方式；
②使用三代 TKI 进行一线的治疗，耐药后再根据其耐药机制选择后续治疗。
需要注意的是，三代EGFR-TKI一线治疗的耐药机制更为复杂，未知耐药突变的发生概率明显高于二线治疗。因此，一线使用三代EGFR-TKI后续接受靶向治疗的机会可能较少。
最后，相信未来会有越来越多新型治疗方案的问世，为EGFR突变NSCLC患者提供更多的选择，也带来更长久的获益。
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