1931年底，周恩来从上海来到中央苏区瑞金，就任中共苏区中央局书记，他理所当然地成为了中共中央苏区的最高首长。
周恩来
周恩来一到瑞金，就马上去看望毛泽东。在一个多月前的赣南会议上，毛泽东被批评是“机会主义”、“狭隘经验化”，并被撤去了苏区中央局代理书记的职务。会议结束后，毛泽东带着贺子珍和警卫班来到瑞金东南面二三十里的东华山“因病休养”。
此时的周恩来虽然是毛泽东的上级，但他对毛泽东非常尊重，这天两人进行了长谈。
不久以后，临时中央政治局要求中央苏区派红军攻打赣州。而苏区中央局一些成员也认为，只要拿下赣州，中央苏维埃政府就可以迁入赣州，从而就可以宣布革命在一省、数省首先胜利，因此这部分人积极也要求攻打赣州。
为此周恩来专门主持召开苏区中央局会议，讨论攻打赣州问题。毛泽东在会上说：“打不得！赣州是敌人必守的坚城，红军技术装备差，很可能久攻不克，于我不利。攻坚，在我们现在条件下是不行的。真正要打赣州，只有等四周农村群众发动起来了，游击战争普遍开展起来了，赣州城的砖就会一块一块搬掉，最后进入赣州，现在何必着急？”
毛泽东
周恩来非常支持毛泽东的观点，他在会议结束后，给临时中央发电，明确表示：“进攻中心城市有困难。”不久以后，临时中央给周恩来回电，不同意他的观点，要求中央苏区“至少要在抚州、吉安、赣州中选择一个城市攻打”。
周恩来只好执行临时中央的决定，他经过再三研究，决定还是攻打赣州。红军出发前，苏区中央局的一些“左”倾主义者怕毛泽东干扰他们打赣州的军事行动，便以毛泽东身体不好为由，将他安排到离瑞金20里远的东华古庙里休养。
周恩来
赣州战役的结果和毛泽东预料的一样，尽管广大红军指战员浴血奋战，但赣州城墙坚固如初，红军却损失惨重，共伤亡3000多人，红四军第十一师政委张赤男、红十三军第三十七师政委欧阳健等10多名团以上干部不幸牺牲。
在这个关键时刻，周恩来马上派项英回到后方请毛泽东出山。毛泽东赶到前线后，批评攻打赣州是一次冒险行动，建议把红军移至敌人力量比较薄弱而我党又有群众基础的赣东北去，在那里开辟新的根据地。
毛泽东的这一建议，得到了周恩来的鼎力支持，但持“左”倾观点的人极力反对，他们仍然坚持要夺取中心城市，会议否决了毛泽东的正确主张。
尽管毛泽东的意见遭到了否决，但他在行军途中，向林彪和聂荣臻建议，应该改变行军路线，向闽西发展。林彪和聂荣臻又把这一意见报告给了周恩来，周恩来对此十分支持，他同意毛泽东以中央苏维埃政府主席的身份随军行动，指挥攻打漳州。
毛泽东和林彪
漳州战役在毛泽东的指挥下取得了重大胜利，此战一举歼敌第四十六师大部，生俘敌副旅长以下官兵1674人，缴获各种枪2100多支、各种炮6门、子弹13万发、无线电台1部、飞机2架。
此战过后，经过周恩来的再三坚持和力争，苏区中央局终于同意，任命毛泽东为红一方面军总政委。周恩来还强调指出：“有泽东负责，可能指挥适宜”。
1932年初，中共临时中央政治局总书记博古来到瑞金，他说：“毛泽东的那一套过时了，再行之下去将会阻碍革命，因此要除旧布新，肃清毛泽东在中央苏区的各种‘错误’影响。”毛泽东再次被孤立了。
周恩来、毛泽东和博古
不久后的一天，周恩来专程来到毛泽东的住处，两位战友心照不宣，默默无语。临别之际，周恩来留下了一句话：“照顾全局，相忍为党。”
1933年9月，蒋介石对苏区发动了第五次“围剿”，他们首先进攻位于苏区的黎川。当时萧劲光任闽赣军区司令员，奉命驻守黎川，但他的部队主力都被调到了福建，手下只有一支70多人的教导队和一些地方游击队，而敌人的兵力却有3个师，面对如此悬殊的兵力，他不得不带部队撤出了黎川。博古和李德却非常不满，他们认为萧劲光是“逃跑”，李德还说：“萧劲光执行的是毛泽东的‘退却逃跑主义’，不能轻易放过他。”
周恩来得知此事后，耐心地劝博古和李德说：“当时萧劲光仅有一个70余人的教导队，黎川之敌是国民党3个精锐师，敌我力量如此悬殊，即使最英明的指挥员，也不可能阻止敌人的进攻。”
李德
周恩来的一番规劝，使萧劲光免于受罚，他被调到新组建的红七军团任政委。11月11日，李德又派萧劲光带2000余人和彭德怀的红三军团一起在浒湾阻击敌人，但由于敌强我弱，这次战斗再次失利。
尽管彭德怀主动作出了说明，是自己的红三军团没有打好，但博古和李德等人却不依不饶，李德还大发雷霆：“萧劲光这个人多次失职，先把黎川双手捧给敌人，现在又胆敢放弃浒湾，这是有意破坏我们反‘围剿’的整个部署，应该军法从事！”
博古也在私下里对周恩来说：“李德主张将萧劲光杀掉。”
周恩来听后大怒：“萧劲光同志是1922年入党的老党员，是一位兢兢业业为党工作、有着丰富经验和功绩卓著的好干部。据调查，这次浒湾失守，根本不是萧劲光的失职造成的，杀了萧劲光，人心难平，于党于军不利！”
此后周恩来又找到毛泽东、王稼祥、伍修权等人，让他们从各个渠道给李德施加压力。在周恩来的努力下，萧劲光的命终于保住了。
萧劲光
1934年秋，周恩来跟随红军主力踏上了长征之路，离开了生活将近3年的中央苏区。
