北京时间2025年2月22日，中国科学院院士、东南大学附属中大医院滕皋军教授联合国内外专家学者，在医学领域国际顶级期刊Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了题为“Combination Locoregional and Systemic Therapies in Hepatocellular Carcinoma”的综述。该研究综述在国际上率先对近年来肝细胞癌（HCC）领域介入局部联合系统治疗的应用现状及未来展望进行了系统性的描述，重点介绍了国内外学者在这一领域的临床应用及科研现状，并探讨了由我国学者发起建立的“中国肝癌临床研究联盟（CHANCE）”系列研究成果和在研研究，及其在HCC介入联合系统治疗中未来临床应用及科研的前景和挑战。
滕皋军院士为本文通讯作者，东南大学附属中大医院介入与血管外科副主任朱海东教授为共同通讯作者，浙江省肿瘤医院介入治疗科仲斌演为第一作者，中山大学附属第一医院肿瘤介入科范文哲为共同第一作者。
（文章发表封图）
局部治疗在HCC中的应用01
经皮消融
经皮消融是早期HCC的一线治疗手段，尤其适用于肝硬化患者和小肿瘤（直径＜3 cm）。消融技术包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融和不可逆电穿孔（IRE）等。RFA在肝硬化患者中显示出与肝切除相似的生存获益，且并发症较少，已被BCLC推荐为直径＜2 cm的单发肿瘤的一线治疗。然而，RFA在大肿瘤和靠近大血管的肿瘤中效果较差，主要由于“热沉效应”导致不完全消融。
微波消融在3~5 cm的肿瘤中显示出更好的局部控制效果，尤其适用于靠近血管和胆囊的肿瘤。尽管微波消融对热沉效应的敏感性较低，但其消融区域的大小较难预测。冷冻消融和IRE在特定情况下也有应用，尤其是IRE可以治疗位于高风险区域的肿瘤，如胆道结构附近。
02
经动脉治疗
经动脉治疗包括经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射栓塞（TARE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）。
TACE是中期HCC的标准治疗手段，适用于无法接受手术或消融治疗的患者。TACE通过栓塞肿瘤供血动脉，局部释放化疗药物，达到缩小肿瘤的目的。药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）是TACE的改进形式，能够持续释放药物，但其疗效是否优于传统TACE尚不明确。
TARE通过注射含有放射性同位素（如钇-90或钬-166）的微球，选择性向肿瘤释放高剂量辐射，同时保护正常肝组织。TARE在早期和中期HCC中显示出较长的无进展生存期（PFS），但其在晚期HCC中的疗效尚不明确。
HAIC主要应用于亚洲地区，通过肝动脉直接灌注化疗药物，减少全身毒性。HAIC在无法手术的HCC患者中显示出优于系统治疗的生存获益。
03
放射治疗
放射治疗包括外照射放疗（如质子束治疗和立体定向体部放疗，SBRT）和内照射放疗（如碘-125粒子植入）。SBRT在无法手术的HCC患者中显示出与TACE相当的疗效，且可以用于肝移植前的桥接治疗。
系统治疗在HCC中的应用01
靶向治疗
索拉非尼和仑伐替尼是晚期HCC的一线靶向治疗药物，分别通过抑制多种酪氨酸激酶来抑制肿瘤生长和血管生成。尽管这些药物能够延长患者的总生存期（OS），但其客观缓解率较低（索拉非尼为9.2%，仑伐替尼为24.1%）。近年来，多纳非尼在中国获批作为一线治疗药物，显示出优于索拉非尼的生存获益。瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗和阿帕替尼等相继被批准为二线治疗选择。
02
免疫治疗
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在HCC治疗中显示出潜力。IMbrave150试验表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC中显著延长了患者的OS（mOS：19.2个月vs. 13.4个月）。此外，双免疫疗法（如PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）也显示出临床获益。HIMALAYA试验中，度伐利尤单抗联合曲美木单抗显著延长了患者的OS（mOS ：16.4个月vs. 13.7个月）。
局部与系统治疗联合的临床研究01
消融联合系统治疗
尽管消融被视为极早期和早期HCC的一线治疗，但术后复发率较高（50%~70%）。IMbrave050试验表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为高危HCC患者的辅助治疗，显著延长了无复发生存期（HR：0.72）。然而，长期随访结果显示，早期无复发生存期的获益并未持续。此外，多项临床试验正在探索消融与免疫治疗的联合应用，初步结果显示联合治疗能够显著延长PFS。
02
TACE联合系统治疗
多项临床试验探索了TACE联合靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼）的疗效，但大多数试验未能显示出联合治疗的生存获益。LAUNCH试验是唯一一项显示TACE联合仑伐替尼显著延长晚期HCC患者OS的试验（mOS：17.8个月vs. 11.5个月），为中国肝癌分期指南推荐局部晚期HCC联合TACE和系统性治疗提供了依据。此外，TACE联合PD-L1抑制剂的临床试验（如EMERALD-1和LEAP-012）也显示出潜在的生存获益，尽管长期生存数据尚不成熟。
03
TARE联合系统治疗
TARE联合靶向治疗的临床试验未能显示出显著的生存获益。然而，TARE联合免疫治疗的早期研究显示出良好的安全性和潜在的疗效。一项回顾性研究表明，TARE联合免疫治疗显著延长了晚期HCC患者的OS（mOS：19.8个月vs. 9.5个月）。
04
HAIC联合系统治疗
HAIC联合索拉非尼在晚期HCC患者中显示出显著的生存获益（mOS：13.4个月vs. 7.1个月）。此外，HAIC联合免疫治疗的初步研究也显示出良好的抗肿瘤效果。
05
EBRT联合系统治疗
NRG/RTOG 1112试验显示，SBRT联合索拉非尼在不可切除HCC患者中增加了OS和PFS，尽管整体生存期效益未达统计学意义。此外，多项正在进行的临床试验旨在探索EBRT联合免疫治疗的疗效。
总 结该研究重点阐述了目前使用最广泛的TACE联合系统药物治疗中晚期HCC的现状。随着以PD-（L）1抑制剂为代表的免疫治疗联合靶向/抗血管生成药物联合方案的成熟应用，TACE与PD-（L）1抑制剂联合治疗在临床实践中已得到越来越广泛的应用。
为探索验证该联合治疗疗效并组织发起系列高质量研究，“中国肝癌临床研究联盟（CHANCE）”于2021年成立。目前，CHANCE已发起在研三十多项关于TACE联合免疫治疗的临床研究，其中CHANCE001、CHANCE2211、CHANCE2201等多项研究从多个维度证实了TACE联合免疫靶向药物治疗HCC有协同增效作用，形成了较为完整的证据链。该系列研究挑战了BCLC对晚期HCC的治疗策略推荐，即晚期HCC的治疗推荐方案应该更新为TACE+免疫靶向治疗。我国去年更新的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》已将伴有血管侵犯的局部晚期（Ⅲa）HCC患者的治疗推荐更新为TACE/TACE+, 这对晚期肝癌的治疗具有里程碑式的意义。
在免疫治疗时代，局部区域治疗在结合免疫治疗为基础的全身治疗在对HCC的治疗中发挥着关键作用。这些联合疗法的安全性和有效性研究证据正在逐渐报道，且更多正在进行的RCT结果也即将发布。
原文链接：Zhong BY, Fan W, Guan JJ, et al. Combination locoregional and systemic therapies in hepatocellular carcinoma. Lancet Gastroenterol Hepatol. Published online February 21, 2025. doi:10.1016/S2468-1253(24)00247-4
