继发于口服避孕药的孤立性脾静脉血栓——抗凝联合系统性溶栓治疗

前言

“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

脾静脉为门静脉系统的肝外分支血管之一。孤立性脾静脉血栓（ISVT）指血栓仅堵塞脾静脉血管，而门静脉系主干及其他分支血管开通无异常，这在临床上非常少见。由于脾静脉位于胰腺后方，并沿胰腺体尾部延伸，因此ISVT最常继发于胰腺相关疾病（Moossa AR, et al. World J Surg. 1985;9(3):384-390; Zafar M, et al. Cureus. 2022;14(6):e25924）。ISVT患者的临床症状多为腹痛，其次为胃底静脉曲张破裂引起的消化道出血（Valeriani E, et al. Vasc Health Risk Manag. 2019;15:449-461）。若出血难以控制，多数患者则进行脾切除治疗（Akhondi H, et al. StatPearls; 2023）。

我们团队的Li在International Journal of Women’s Health杂志于2024年5月正式发表了一篇题为《系统性溶栓治疗继发于口服避孕药的孤立性脾静脉血栓》的文章，该文章报道了一例罕见的继发于口服避孕药的ISVT患者。利伐沙班抗凝作为首选治疗后，患者腹痛症状减轻，但脾静脉并未开通。随后患者接受尿激酶系统性溶栓治疗，疗程7日，此后患者腹痛症状完全消失。随访期间患者继续口服利伐沙班长期抗凝治疗。

综上所述，该病例提示口服避孕药可能是形成ISVT的罕见危险因素。抗凝联合溶栓是治疗ISVT的一种选择。当然，未来仍要对该病例进行长期随访。

患者40岁女性，于2023年8月7日因“左侧腹痛1周”就诊。患者既往无胰腺相关疾病或其他严重疾病，但近3个月因调节经期每日使用口服避孕药（优思明，3 mg屈螺酮+0.03 mg雌炔醇）。门诊腹部增强CT检查显示脾静脉内存在充盈缺损，考虑为脾静脉血栓（图A，红色箭头）。化验提示：D-二聚体水平为2.02 mg/L（参考范围：0.00-0.55 mg/L）。患者就诊于血管介入科门诊接受口服利伐沙班抗凝，随后在2023年8月9日于消化内科住院治疗。

（图源自文献）

入院后进一步完善相关化验检查，抗凝血酶Ⅲ、血浆蛋白C活性、血浆蛋白S活性、kappa链、lambda链、抗磷脂综合征抗体、血栓弹力图均未见明显异常。2023年8月11日，患者完善上消化道内镜检查未见食管胃底静脉曲张。2023年8月14日，利伐沙班治疗1周后患者腹痛症状较前减轻，但复查腹部增强CT影像仍显示近端脾静脉血栓（图B），D-二聚体水平为1.06 mg/L。经与患者及家属充分告知病情及治疗风险后，经治医师给予患者系统性溶栓治疗（持续静脉注射尿激酶50 wu，1/12小时，疗程7日）。治疗期间患者未发生出血事件。患者腹痛症状完全消失，复查腹部增强CT见血栓范围略有减小（图C）。患者顺利出院，并继续口服利伐沙班。

2023年9月26日，患者随访期间腹部增强CT检查显示脾静脉条索化（图D）。

目前，有关ISVT的临床病例相对少见。ISVT的形成机制多考虑为炎症反应和血管外压迫导致的血管内皮损伤、血液淤滞和高凝状态。胰腺相关疾病（如胰腺炎）是引起ISVT的最常见危险因素，其次为肿瘤、感染和血液系统疾病等（Moossa AR, et al. World J Surg. 1985;9(3):384-390; Fussel LM, et al. World J Gastroenterol. 2023;29(24):3922-3931）。

（表源自文献）

本文报道的病例除口服避孕药使用史以外，并无其他显著危险因素。口服避孕药可通过产生血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）促进血小板的粘附及激活；增加凝血因子II、VII、VIII和X及纤维蛋白原的水平，降低凝血因子V的水平，从而影响凝血级联反应；降低组织因子途径抑制剂、抗凝血酶以及总蛋白S和游离蛋白S的水平（Khialani D, et al. Semin Thromb Hemost. 2020;46(8):865-871; Abou-Ismail MY, et al. Thromb Res. 2020;192:40-51）。女性患者在使用口服避孕药后的第4个月静脉血栓形成的风险会增加，并且在40岁以上的人群中风险更高（Gialeraki A, et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(2):217-225）。优思明的主要成分为雌炔醇与屈螺酮，属于第四代短效复方口服避孕药，其导致静脉血栓的风险已被多项研究证实，包括内脏静脉血栓（Morimont L, et al. Front Endocrinol. 2021;12:769187; Zhao JW, et al. World J Clin Cases. 2022;10(29):10629-10637）。

ISVT患者早期可无症状，或在急性期仅有腹痛表现。若诊断不及时发展至慢性期，患者可出现左侧区域性门静脉高压症，形成严重的胃底静脉曲张，甚至破裂出血（Akhondi H, et al. StatPearls. 2023; Thatipelli MR, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(2):200-205）。本文报道的病例被诊断为急性ISVT，然而，患者最后一次随访检查未提示脾静脉再通，因此，后续随访时应注意筛查食管胃静脉曲张。

尚无临床指南指导ISVT的治疗，在国内外有限的病例报道中患者多因出现内科难以控制的出血被施以脾切除。考虑到抗凝治疗可促进内脏血管再通，防止静脉血栓进展（Valeriani E, et al. Blood. 2021;137(9):1233-1240; Wang L, et al. Adv Ther. 2021;38(1):495-520），因此在ISVT患者中可能有潜在的治疗价值。现有临床指南推荐低分子肝素和维生素K拮抗剂为早期抗凝的常规选择（de Franchis R, et al. J Hepatol.2022;76(4):959-974; Northup PG, et al. Hepatology. 2021;73(1):366-413）。与传统抗凝药相比，直接口服抗凝药因其给药方式简便，且不需要通过密切监测化验调整剂量，现已被越来越多地被使用。Ageno等的研究证明，口服利伐沙班后内脏静脉血栓完全再通率可达47.3%（Ageno W, et al. Blood Adv. 2022;6(12):3569-3578）。Naymagon等的研究也证明，门静脉血栓患者接受利伐沙班、阿哌沙班和达比加群治疗后的完全再通率高于华法林（Naymagon L, et al. Blood Adv. 2020;4(4):655-666）。本病例口服利伐沙班虽然未能实现脾静脉完全再通，但在一定程度上缓解腹痛。

溶栓治疗通常被推荐用于抗凝失败，特别是存在肠道缺血的内脏静脉血栓患者中。门静脉血栓患者在溶栓治疗后的血管再通率和症状改善率约为84%和86%（Cheng Q, et al. J Gastrointest Surg. 2021;25(6):1579-1590）。Zhang等的研究也证明，内脏静脉血栓的患者接受溶栓治疗的血管再通率高于抗凝治疗，且症状改善的时间更短（Zhang Z, et al. BMC Surg. 2023;23(1):199）。本文首次报道了接受系统性溶栓治疗的ISVT病例。与单用抗凝治疗相比，系统性溶栓后患者腹痛得到显著缓解。然而，患者脾静脉未得到完全再通，这可能与溶栓启动时间较晚，且未选择局部溶栓治疗相关。

口服避孕药导致的ISVT在临床上非常罕见，但应予以关注。对于首次使用口服避孕药且需要长期维持治疗的患者，宜在使用3个月后筛查内脏静脉血栓。随访期间，应密切监测ISVT相关的慢性并发症，如形成左侧门脉高压。抗凝联合系统性溶栓是治疗ISVT的一种选择。与单独使用抗凝治疗相比，系统性溶栓更显著地缓解患者腹痛症状，但仍需在大样本研究中进一步验证。

项目（一）肝硬化门静脉血栓患病率的多中心回顾性研究单位招募

门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科牵头开展了一项全国多中心回顾性研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。

项目（二）内镜时机对肝硬化伴急性静脉曲张出血患者预后影响的多中心随机对照试验研究单位招募

肝硬化患者中，急性静脉曲张出血发病率为25%-40%，6周死亡率为10%-20%。内镜检查属于有创操作，且内镜下静脉曲张治疗对操作者的技术要求高。尽管内镜检查是肝硬化伴急性静脉曲张出血的重要选择，但内镜时机对肝硬化急性静脉曲张出血患者结局的影响仍存在争议。为此，北部战区总医院消化内科牵头开展了一项国际多中心随机对照试验，现诚挚邀请具备内镜下食管胃静脉曲张出血治疗条件的相关科室医生参与。

若您对以上任一研究项目感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。

联系人：李医生

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译文作者

李谦谦，北部战区总医院消化内科，主治医师，硕士研究生，以第一作者及共同第一作者发表SCI论文10余篇。

《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审

祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师。中国科协十大代表、辽宁科协十大常委。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十二届委员会青年学组副组长、肝胆疾病学组委员、消化血管病协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Journal of Clinical and Translational Hepatology杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。入选2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才、爱思唯尔2021及2022中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为51，总共9101次引用。