肺癌是危害人类健康主要肿瘤性疾病，其发病率与死亡率均占第一位。优化肺癌患者的全过程管理（包括肺癌风险筛查、早期诊断、治疗与预后）对于提高肺癌的治疗与生存具有重要意义。当前肺癌全流程管理包括早期的影像学检查（增强型计算断层扫描（CT）或18-氟脱氧葡萄糖（18FDG）正电子发射断层扫描（PET），诊断时的常规超声辅助支气管镜对原发性肿瘤的评估和/或胸淋巴结和侵入性外科手术或CT引导的经胸活检，治疗期间组织病理学的分期与基因检测（针对靶向治疗），治疗后期的影像学检测监测复发与转移。早期疾病的非特异性或临床无症状，再加上对于肺癌筛查意识不足以及社会经济影响导致癌症晚期诊断的主要因素，因此肺癌全流程管理需要不断有新的技术加入。
对于肿瘤全流程诊疗的监测可采用液体样本（包括血液、痰液与尿液）为检材进行生物标志物的检测，以动态观察肿瘤的发展以及治疗的效果。液体内检测涉及循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA（ctDNA）、miRNA、肿瘤衍生蛋白和细胞外小泡等。当前基于蛋白质的肿瘤生物标志物如癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶以及细胞角蛋白19片段、前胃泌素释放肽和鳞状细胞癌抗原等已在临床应用，但其由于检测的灵敏性与特异性低下问题，使其在临床应用受到限制。ctDNA测定被认为是一种新兴的方法，近年来受到了极大的关注。归因于cfDNA提供的遗传信息的广度，包括ctDNA 基因突变、ctDNA含量变化和ctDNA甲基化组学的变化，通过ctDNA分析逐渐成为肺癌组织基因分型的可行替代品。
ctDNA检测的当前局限性循环中ctDNA含量低，主要由于循环中低肿瘤含量以及ctDNA的短半衰期，尤其是在肺癌早期。在检测过程中，采取，某些措施最大限度地减少ctDNA丢失的机会。例如，将样本收集到合适的血管中，迅速从全血中采集血浆使用适当的离心技术、避免基因组DNA污染的血液，并且使用有效的ctDNA提取试剂盒，通常会缓解这个问题。尽管涉及ctDNA的突变研究在技术和临床应用方面取得了相当大的进展，但仍存在一些挑战。其中包括缺乏一致性，不同患者群体的突变以及归因于非源自肿瘤但与不确定电位克隆性造血（CHIP）相关的突变。相反，cfDNA甲基化的变化是组织特异性的，并且由于存在人类基因组中的一系列甲基化变化，可以使用高通量方法可靠地识别特征甲基化生物标志物。
ctDNA甲基化物在癌症治疗中的临床应用包括：（1）区分恶性细胞和健康细胞；（2）将特定细胞类型甲基化变化；（3）区分早期和转移性癌症；（4）阐明靶向治疗的机会。从技术角度来看，实现这些目标取决于观察到的ctDNA变化的一致性和再现性甲基化概况。
1.肺癌的早期筛查
理想的筛查应该在肺癌处于可治愈阶段时检测出它，这个时期患者往往是无症状的以及在影像学检测不到或早期。典型的筛查测试优先考虑灵敏度而非其他测试性能指标（如特异性、阳性预测值、似然比和比值比），因为它旨在尽快确定疾病的所有可能指标在高危人群中。越来越多的证据表明cfDNA甲基化分析在这些标准上优于低剂量CT检测。一种PanSeer ctDNA甲基化测定法比使用传统的诊断方法早在4年前发现肺癌。另一个PulmoSeek检测法，它检测非常早期的癌症，灵敏度很高0-1期为0.971，但晚期癌症的敏感性降低（0.875）。PulmoSeek成功区分了肺部良性结节和恶性结节，从而显示出作为癌症可行筛查工具的巨大前景。
2.肺癌诊断
与筛查测试相比，如果不可能同时实现特异性和敏感性，那么最终的诊断测试通常注重其特异性。在肺癌筛查测试呈阳性后，患者将被转诊进行进一步的确定性诊断测试，通常使用增强CT扫描、PET-CT、支气管镜技术，如支气管内超声（EBUS），以及其他侵入性测试，以实现足够的病理取样。诊断信息有助于临床医生确定疾病的特征并决定适当的治疗方案。理想的肺癌的诊断测试还必须对肿瘤进行亚型分类，提供分期信息，指导治疗选择，并对肿瘤及其微环境进行生物学研究。
组织活检是目前确诊肺癌的金标准，但是，由于其侵入性，仅在患有疾病的个体中才能应用，而在没有疾病的个体中受到限制。目前，cfDNA甲基组的解析性能可与全基因组测序相媲美，有时甚至超越后者组织活检，比后者侵入性小，价格便宜。例如，TNM分期肺癌的分期分别基于肿瘤大小、淋巴结受累和转移情况。同样，cfDNA甲基化数据与肿瘤大小相关，并显示出隐匿性淋巴结受累。
3.肺癌预后
早期准确的诊断，以及有效的治疗计划，是改善肺癌治疗效果所必需的。根据患者的临床表现，医生可能会使用手术、放疗、化疗和靶向治疗等不同的治疗方法，当前手术和放疗是早期肺癌治疗的最常见方法。然而，由于手术或放疗干预后疾病仍然存在，可能会发生复发。虽然可以简单地量化手术后采集的血浆中的ctDNA可能有助于确定干预的成功与否，因为手术引起的压力会促进细胞损伤会导致术后循环中非癌症相关cfDNA浓度显著升高，尤其是在术后第一周内。
与定量方法相比，ctDNA甲基化组提供了更多关于可能预后结果的预后信息如微小残留病（MRD）的存在。基因启动子区域的过度甲基化与肿瘤抑制基因的抑制有关。编码赖氨酸甲基转移酶2C的基因启动子区的超甲基化（KMT2C）预测可手术和转移性NSCLC患者的临床预后较差。MT2C的超甲基化通过促进上皮间质转化启动转移（EMT）局部肿瘤细胞。其他单基因研究也表明编码SRY-box转录因子17（SOX17）的基因的启动子区域和乳腺癌转移抑制因子1（BRMS1）预测可手术患者的预后不良晚期NSCLC。
当前虽然关于ctDNA甲基化数据在肺癌一站式管理服务包括筛查，早期诊断和预后中的适当使用一直存在争议，但使用cfDNA甲基化进行肺癌风险分层信息判定，以扩大肺癌筛查的范围和有效性已得到临床医生的认可。开发以ctDNA甲基化检测用于肺癌全程管理具有广阔的前景。
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