1938年1月11日，第五战区司令长官李宗仁（广西临桂人，新桂系首领）接奉军事委员会最高统帅部命令，到归德参加第一和第五两战区师长以上军官会议。会议讨论处理第五战区第三集团军总司令韩复榘（河北霸州人，西北军韩复榘派首领，山东地方实力派）违抗军令对日军不战而退，致使日寇占领济南的问题。会后，蒋介石（浙江奉化人，蒋派领袖，南京国民政府实际掌权人）约李宗仁和白崇禧（广西临桂人，新桂系二号人物）谈话。蒋提议以战区司令长官兼任辖区内的省政府主席，以便实施军政统一，随即提出以程潜（湖南醴陵人，湘军元老）兼河南省政府主席，李宗仁兼安徽省政府主席。

1月25日，国民政府任命李宗仁为安徽省政府主席。李宗仁由徐州到安徽六安就任主席职，一星期后即返回徐州，省府主席由民政厅长张义纯（安徽肥东人，新桂系皖籍代表人物）代理。自此开始，桂系的李宗仁、廖磊（广西陆川人，新桂系骨干）、李品仙（广西苍梧人，新桂系骨干）、夏威（广西容县人，新桂系骨干）等先后任安徽省政府主席，把安徽作为新桂系统治的一个地盘，控制安徽达12年之久。

徐州会战时，桂军廖磊的第21集团军（1937年9月于江苏海州成立），奉命由九江渡江北返向安徽合肥集结整理待命。桂军李品仙的第11集团军（1937年8月于江苏徐州成立）总部也于1938年元月5日“移驻寿县”。1938年1月中旬，日军向北移动，沿铁路两侧向蚌埠前进。途中遭到桂军第31军（1937年9月于广西成立）阻击，并把敌人切成两段，与敌激战两日。后因敌不断增援，蚌埠遂被敌占领。2月6日，第 21集团军一部自江南北返，回到合肥，该集团军乃分做两路迎击敌人。以周祖晃（广西临桂人，新桂系将领，时代理第7军军长）指挥的第7军（1937年4月由桂军第7军改称）由定远经红心铺向铁路线出击，切断敌之后方联络；以韦云淞 ( 广西容县人，新桂系将领）所部第48军（1937年4月由桂军第15军改称） 与第31军密切配合，协同第31军对刘府、考城、蚌埠之敌攻击。

经过激烈战斗，毙敌1000多人，蚌埠之敌有一部渡江至北岸，经桂军攻击后，敌退回南岸，不敢再北上。为了防备日寇渡淮河西进，第五战区司令部又调第31军主力至上窑、洛河一带，后因第31军行动迟缓，未能达到乘敌开出蚌埠之际而加以分割歼灭的目的。

1938 年10月武汉、广州失陷后，新桂系的第21集团军在鄂豫皖交界一线坚持敌后游击战争。其所辖的部队尚有：“第7军（军长张淦）、第48军（军长张义纯）、第84军（军长莫树杰），共三个军。”当时，第21集团军以大别山为根据地，以立煌为核心，向陇海、津浦及皖西、鄂东沿江之敌进行游击战争，主要目的是保住大别山根据地。

从1938年至1941年，桂军的兵力分布是：第7军守卫豫鄂山区，军部在滕家保。第48军守卫皖省山区，军部在深沟铺。两军的作战地带为豫鄂皖省界南北之线。这是对敌采取守势的部署，主要矛头是直接指向鄂东、豫南和皖西北的新四军。1942年至1945年，桂系用三个军守备大别山，第7军守卫皖中山区，军部在独山；第48军守卫皖西山区，军部在岳西；第84军（1938年4月于广西成立）守卫豫鄂山区，军部在河南商城。这更是对日军采取守势的部署。国民党把重兵龟缩在大别山中，除了守备日寇之外，主要是对付处在抗日斗争最前线的鄂东、皖北和皖中的新四军。

1942年12月，日寇用三个联队的兵力，由合肥经六安，由安庆分两路经桐城和潜山，由黄梅分两路经太湖和英山，共分兵五路侵入大别山区。桂系第48军第138师（1937年10月于广西柳州编成，下辖二旅四团）在水吼岭，第176师（1937年4月由桂军第26师改称，下辖二旅四团）在桐城，对日寇的入侵未作坚决的抵抗而撤退。第7军和第84军在敌人到来之前同样跟着撤退，致使日寇只用了三天时间便占领了大别山的核心地区——立煌。立煌的沦陷，说明了桂系部队完全丧失了战斗力。