乌孙，是汉代连接东西方草原交通的至关重要国家之一，其首领尊称为“昆莫”或“昆弥”。
公元前2世纪初，乌孙与月氏均在甘肃敦煌与祁连山之间游牧，北面与匈奴接壤。乌孙王难兜靡不幸被月氏所杀，而他刚出生的儿子猎骄靡，被匈奴的冒顿单于（公元前209～前174年在位）收养并抚养成人，最终复兴了乌孙国。
公元前177至前176年间，冒顿单于对月氏发动了进攻。月氏战败后向西迁徙，占领了伊犁河流域，并将当地久居的塞人赶走。后来，老上单于与乌孙昆莫猎骄靡联手攻击迁至伊犁河流域的月氏，月氏不敌，步塞人后尘南迁到大夏境内，与留在伊犁河流域的塞人、月氏人一同游牧。
西汉武帝建元四年（前139年），张骞出使西域的大月氏，意图结盟共同夹击匈奴，但未能如愿。随后，汉武帝发起反击匈奴的战争，元光二年（前133年）马邑之战打响。在占领河套后，汉军又发动河西之战，接连取得胜利。至元狩四年（前119年），出现了“金城（兰州）、河西至盐泽（今罗布泊）南山一带空无匈奴”的局面。
同年，张骞认为联合乌孙国可以切断匈奴的右臂，于是向汉武帝建议拉拢乌孙。三年后，张骞奉命向乌孙建议重返敦煌祁连间的故地，与汉朝共同对抗匈奴。
当时，乌孙国内部分裂。太子蚤已去世，猎骄靡答应以其子岑陬（封号，本名军须靡）为太子的请求，这引发了太子弟弟大禄的不满。大禄手握兵权，计划起兵杀害军须靡。为保护军须靡，猎骄靡给了他万余骑兵去别处自立门户，自己则带领万余骑兵自保，未能掌控全国所有兵力。猎骄靡接见了张骞，但并未答应与汉结盟的要求，他认为自己“年老国分，不能专制”，且大臣们不了解汉的国力，又畏惧匈奴，乌孙不可能迁回故地。
尽管如此，猎骄靡还是派了数十名使节随张骞前往汉朝，这些使节见识到西汉的强盛国力后，促使乌孙国开始考虑与汉结盟。匈奴单于得知乌孙与汉朝建立了联系，企图攻打乌孙。猎骄靡了解西汉当时正积极与西域各国建交，便请求与汉朝联姻以寻求支援。
于是，汉武帝在元封三年（前108年），将宗室刘建之女细君公主嫁给猎骄靡。匈奴得知乌孙与西汉联姻后，也派单于之女与猎骄靡成婚，猎骄靡立她为左夫人。猎骄靡同时与汉及匈奴联姻，表明他只是与汉建立外交关系，尚未决定与匈奴决裂。不久，猎骄靡去世，军须靡即位。细君公主在元封六年（前105年）病逝，汉武帝又将楚王之女解忧公主嫁给军须靡，继续维持联姻关系。军须靡死后，其弟翁归靡成为昆莫，娶了解忧公主。解忧公主比细君公主活得长久，汉朝对乌孙的影响力也日渐增强。
西汉昭帝末年，乌孙遭受匈奴与车师联军的侵袭，解忧公主紧急上书西汉朝廷，请求出兵援助乌孙。然而，恰逢昭帝驾崩，汉朝廷未能及时派遣援军。宣帝即位后，经过解忧公主与昆莫的多次遣使请求，宣帝终于决定发兵十五万骑，由五位将军分道并进，同时派遣校尉常惠持节协助乌孙作战。
本始三年（公元前71年），匈奴大败，从此由盛转衰，逐渐退出西域，乌孙则崛起为西域最强大的国家。昆莫翁归靡为摆脱匈奴控制，决定与西汉结盟。元康二年（前64年），翁归靡上书表示愿以汉外孙元贵靡为嗣，并希望再次与汉朝联姻，以断绝与匈奴的关系。宣帝应允，乌孙与西汉的联盟正式确立。
匈奴内部矛盾重重，日逐王投降汉朝，亲匈奴的车师军队也被西汉军队击败，匈奴对西域的控制力大减。西汉趁机取代匈奴在西域的地位，宣帝神爵二年（前60年）设立西域都护府，负责管理西域事务，并督察乌孙、康居等国的动态。
然而，好景不长，翁归靡去世后，元贵靡未能顺利继位，乌孙贵族拥立了具有匈奴血统的泥靡（军须靡之子，被称为狂王），这引起了西汉朝廷的不满，导致西汉与乌孙的联盟中止。狂王残暴无道，失去乌孙国民的支持，解忧公主与汉使者魏如意、任昌合谋刺杀狂王，但未能成功。这是西汉首次干涉乌孙内政，最终引发了乌孙内乱。
狂王失势后，甘露元年（前53年），乌就屠叛变，杀死狂王。宣帝派遣破羌将军辛武贤讨伐乌就屠，同时西域都护郑吉派遣乌孙右大将之妻冯嫽劝降。最终，宣帝册封元贵靡为大昆弥，乌就屠为小昆弥，并赐予印绶。但乌就屠并未完全收服各翕侯的民众，西汉便派长罗侯常惠率兵驻守赤谷城，为大小昆弥划分地界与民众。然而，乌孙民心更偏向小昆弥。
自乌孙分立两昆弥后，西汉一直忧虑不安，没有安宁的日子。大昆弥元贵靡去世后，其子星靡继位，懦弱无能，使得西汉得以进一步控制乌孙。西汉先遣冯嫽前往镇抚，又接纳都护韩宣的建议，赐予乌孙高官大吏金印紫绶，以辅助星靡。后来，韩宣提出罢黜星靡，但汉元帝并未同意。
大、小昆弥之间矛盾不断。鸿嘉末年（前18或前17年），末振将成为小昆弥，因担心大昆弥雌栗靡威胁自己的地位，派人将其刺杀。汉朝册封雌栗靡的叔父伊秩靡为大昆弥，末振将被伊秩靡的部下所杀后，汉朝又迅速派兵杀死末振将的太子番丘。末振将之弟卑爰疐率八万人投靠康居，不断发兵攻打乌孙，企图吞并大、小昆弥的部众，最终被汉朝西域都护孙建领兵击毙。
到了汉明帝永平十七年（74年）冬，汉朝再次设立西域都护，并任命耿恭为戊己校尉。耿恭到达后，发布文告宣扬大汉威德，乌孙大昆弥以下皆欢喜不已，派遣使者献上名马，并归还了汉宣帝时赐予的公主博具，表示愿意遣子入侍东汉。耿恭便馈赠金帛，迎接乌孙侍子入汉。
汉章帝建初三年（78年），班超上书表示乌孙等国愿意归附东汉，共同攻灭龟兹，打通与西域的道路。后来，班超准备进攻龟兹，考虑到乌孙兵强，便上书请求汉章帝遣使招抚乌孙，合力攻龟兹。汉章帝采纳了班超的建议，于建初八年（83年）任命班超为将兵长史，并赐予鼓吹幢麾等旌旗乐器。同时，升任徐干为军司马，派遣卫侯李邑护送乌孙使者，并赐予大小昆弥及以下的人锦帛。不久，乌孙遣质子入东汉，班超便让李邑率领乌孙侍子前往京师洛阳。
汉桓帝延熹元年（158年），南匈奴反叛，侵犯边境。桓帝任命种暠为度辽将军，征讨西北。种暠到达后，先以恩德诱降诸胡，不服者再行讨伐。于是，羌胡及龟兹、莎车、乌孙等国皆来归顺。
