近年来，肿瘤免疫学的兴起，使得肿瘤免疫治疗成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后的另一种有效的治疗手段，通过激发或重建机体的免疫系统，从而控制和杀伤肿瘤细胞，其中在实体瘤领域肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可谓是一种“古老”的细胞疗法。
早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，并在转移性黑色素瘤的治疗中取得了60%的客观缓解率（ORR）。值得一提的是，这款已有35年历史的细胞疗法有望在2024年年初获得FDA批准，成为首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法——Lovance公司研发的LN-144(Lifileucel）。
截图源自《Nature Reviews Drug Discovery》
与其他免疫疗法相比，TILs具有优越的肿瘤部位浸润能力、低脱靶毒性，在实体瘤治疗方面具有独特的优势。此疗法最早用于恶性黑色素瘤，在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
由于FDA资源限制，全球首款TILs细胞疗法推迟明年上市！
Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。
然而由于FDA自身的资源限制，需要额外的时间来完成TIL细胞药物Lifileucel的BLA的优先审查，Lovance公司在2023年9月14日宣布，FDA将《处方药用户收费法案》（PDUFA）日期从2023年11月25日延长至2024年2月24日。
本次生物制品许可申请（BLA）的申请是基于C-144-01临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。
数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在153例患者中，独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中，9例获得完全缓解（CR），39例部分缓解（PR），71例疾病稳定（SD），27例疾病进展（PD）。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。
图源官网
在队列2（n=66）患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD；中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。
在队列4（n=87）患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD；中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。
Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%（111/140）。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。
图源官网
如果Lifileucel获得加速批准，一线治疗晚期黑色素瘤的随机3期试验TILVANCE-301可以作为支持完全批准的验证性研究。TILVANCE-301预计将在获得批准期间顺利开展。
量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞
TILs疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。
其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。
1 免疫细胞来源不同
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2 利用突变精准识别癌细胞
这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。
3 联合PD-1抑制剂效果更佳
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
TILs新疗法独特的制备方式
（1）得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞；
（2）将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;
（3）在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;
（4）用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;
（5）用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。
国内外多款TILs疗法获批临床，狙击肺癌、宫颈癌、乳腺癌等癌种
1 国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准
2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！
据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。
2 国内第三款TIL疗法获批临床，用于晚期复发/转移性宫颈癌！
2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。
截图源自NMPA官网
ZLT-001是智瓴生物自主研发的第二代TIL细胞药物，采用独特技术对TIL进行纯化，增强TIL活性和对实体肿瘤的杀伤能力，将细胞数量扩增到十亿甚至百亿级以上，从而实现回输到患者体内快速有效杀伤癌细胞、控制肿瘤生长的目的！
3 针对晚期复发或转移性实体瘤！又一款国内TIL疗法获批临床试验
2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。
截图源自NMPA官网
HV-101注射液是该公司一款全新一代自体TIL细胞治疗产品，此外2021年天科雅首个TCR-T候选药物“TC-E202注射液”获批临床，主要用于治疗HPV阳性复发/转移性宫颈癌，这也是国内首个获批治疗宫颈癌的TCR-T候选药物，也是全球首个获批的加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。
小编有话说
目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。
虽然FDA的资源限制延长了PDUFA日期，但Lovance和FDA仍然致力于尽快完成审查过程。如果获得批准，Lifileucel将成为首个也是唯一一个用于晚期黑色素瘤患者的TIL治疗药物。这对于黑色素瘤患者来说，将会是期盼已久的福音，也将改变这些患者的治疗模式。
本文为无癌家园原创
