1938年，日本为了连接华北和华中，南北对进，夹击徐州；“徐州会战”爆发。1937年12月，日军侵占南京后，北渡长江，进至安徽；华北的日军南渡黄河，占领济南。日本计划南北对进，先攻占徐州，接着沿陇海铁路西取郑州，然后夺取武汉。中国在徐州一带的军队由第五战区司令长官李宗仁指挥，调集60万兵力，抗击日军南下、北进。

1938年1月26日，日军向凤阳、蚌埠进攻，中国守军向西撤退。日军占领蚌埠后，向淮河北岸发起进攻；中国守军顽强抵抗，双方在淮河隔河对峙。2月下旬，华北日军南下，占领沂水、日照等地，扑向临沂；中国守军击退日军。另一路南下日军，进攻滕县，守军英勇抗敌，苦战后滕县失守。日军占领滕县后，直扑台儿庄；日军兵力4万多人，坦克七八十辆，大炮百余门，还有大批飞机。3月23日，日军到了台儿庄；3月24日，日军用大炮轰炸台儿庄的防御工事，然后坦克在先，步兵跟进，冲进台儿庄。台儿庄的房屋是石头建造的，中国守军把每间房都作为堡垒，死战不退。日军攻打了三昼夜，发生激烈巷战；战至4月3日，中国守军已阵亡大部分，多数阵地被日军占领；中国守军拼死不退。日军又调集大炮坦克猛攻，李宗仁下令坚守，同时急令汤恩伯兵团南下增援。4月4日黎明，汤恩伯率军赶到，出现在日军背后，包围了日军。台儿庄守军杀出，经过激战，除一部分日军突围后，台儿庄日军被歼灭；日军尸横遍野，坦克被炸毁30多辆，日军的车辆、弹药、马匹到处都是；共歼灭日军1万多人，中国取得抗战以来最大的一次胜利。

“台儿庄大战”后，中国集中兵力在徐州一带，准备再一次聚歼日军。日军以一部分兵力正面牵制中国军队，主力向西迂回，企图从侧后包围，消灭中国守军主力。到5月中旬，蒋介石意识到：日军是要包围中国守军主力。蒋介石和将领们研究战局，觉得再守徐州已不现实，决定突围放弃徐州。蒋介石电令李宗仁，撤离徐州，火速突围。5月16日，中国守军往河南、安徽的山区突围；中国军队边战边退，秩序良好；各路军队都杀出重围。留守徐州的刘汝明部，对日本进行重大杀伤后，巧妙撤出徐州。日军到了徐州，发现是座空城。

1938年5月，土肥原贤二部，也就是“日军十四师团”，孤军深入到河南境内；中国第一战区司令长官程潜调集三路军队，准备将其歼灭。这即“兰封会战”。王耀武部主动进攻日军，沉重打击了日军。日军集中力量向杨固集、双塔集地区进攻，第二十七军阵地被日军突破，桂永清率部队撤往开封、杞县，令八十八师防守兰封；可八十八师师长龙慕韩在桂永清撤走后，擅自弃城逃走，日军不战而占领战略要地兰封。守砀山的一〇二师在日军攻击下，也丢弃阵地逃跑，日军占领砀山。蒋介石令薛岳指挥各军，包围日军第十四师团，将其歼灭。薛岳指挥军队猛攻日军十四师团，收复了兰封；日军主力收缩退到三义寨附近，被中国军队包围。5月28日，日军向中国二十七军阵地反击时，桂永清再次擅自撤退。蒋介石下达手令，兰封附近只有日军五六千人，中国十二个师却歼灭不了，务必将其歼灭。日军十六师团进攻商丘，程潜电令商丘守将黄杰，死守商丘，在兰封的敌人被歼灭之前，不得放弃。可黄杰不听程潜的命令，擅自撤往开封等地；5月29日，日军占领商丘。商丘的失守，严重威胁到围歼兰封日军的薛岳部的侧后；只能调整部署，调军防守商丘方向的日军。日军十四师团被围在兰封，日本调集兵力进攻开封、杞县，又调黄河北岸的日军强渡黄河，增援十四师团。中国守军决定向西撤退。6月3日夜晚，开始转移撤退。日军追击，占领兰封、开封。蒋介石决定炸开黄河大堤，阻挡日军的攻势。6月，在花园口掘开大堤，黄河水蔓延而下；河南东部成为一片泽国。日军的攻势一定程度上减缓了，可几十万老百姓被淹死，上千万人流离失所，无家可归。

1938年6月15日，日本决定进攻武汉。为保卫武汉，国民政府调集十四个集团军、50个军、战机200架、军舰30多艘，总兵力110多万；苏联援华志愿航空队也参加了“武汉会战”。中国军队的防御分为“长江北岸”和“长江南岸”，第九战区司令长官陈诚负责南岸，第五战区司令长官李宗仁负责北岸；蒋介石为总指挥。日军的作战计划是沿长江两岸进攻，调集几十万兵力，军舰120多艘，飞机500架。

1938年6月11日夜晚，日军占领安庆；乘海军舰艇沿长江西进。6月中旬，到了马当要塞的封锁线外。马当要塞，是由德国顾问设计建造，十分坚固；蒋介石希望能凭借马当要塞，阻止日军攻势一个月。日军攻打无果，决定从陆上迂回进攻。马当守军是十六军，军长李韫珩；大战开始前，李韫珩开设了个抗日军政大学，6月24日，李韫珩去参加结业典礼喝酒去了；日军乘机登陆攻打，防守马当要塞的海军陆战队二大队顽强抵抗，队长鲍长义赶紧发电报求援。可援军迟迟不到，二大队坚持了两天，炮弹也打光了，为防止全军覆没，只得撤离阵地。日军占领长山阵地，十六军反击，未能成功，马当炮台也丢失了。蒋介石原本希望马当炮台守一个月，不想一星期就丢失了，骂了顿陈诚；陈诚命令十六军和四十九军反攻马当。日军依靠马当要塞坚固的工事回击，中国军队伤亡惨重，陈诚下令退守彭泽。日军继续开进，占领彭泽、湖口、九江。日军攻占九江后，攻占瑞昌、箬溪、富池口要塞；到10月22日，阳新、大冶、鄂州相继失守。日军冈村宁次派一部队悄悄穿插到中国军队后方，想包围南浔路的20万中国军队；执行任务的是日军一〇六师团，可一〇六师团迷路了。薛岳指挥部队包围了一〇六师团，日军派兵增援、被击退。薛岳下令全线出击，日军被歼3000多人，这就是“万家岭大捷”。

在长江北岸，日军占领桐城、潜山、太湖、宿松、黄梅。丢失黄梅后，白崇禧指挥部队反击，日军据险顽抗，施放毒气。白崇禧见强攻不成，就攻击日军的后方，切断了日军第六师团的补给线和退路；第六师团在南京犯下滔天大罪，白崇禧计划全歼该敌。第六师团凶残的反击，放毒气；冈村宁次派海军补给了第六军团弹药和兵员。第六军团补给后，开始反攻；中国军队向广济撤退，日军追随；广济失守。日军开始攻打田家镇，田家镇是武汉的屏障，田家镇若丢失，武汉不保。中国军队重兵把守田家镇；9月24日，田家镇侧翼后方的富池口被日军攻陷，中国守军只得从田家镇撤退。在大别山以北，中国军队和日军苦战，有胜有负；日军占领固始，向信阳进军。在信阳，有国军的坦克部队，和最大的炮兵旅；三个军七个师对战日军两个师团，大战20多天，信阳还是丢了。

在武汉会战时，日军进攻广州，中国军队反击；即“广州战役”。广东的军队半数被抽调到武汉了，广州兵力空虚。广东方面向蒋介石报告，蒋介石以为是日军制造的假情报，是让中国从武汉抽调部队到广东。1938年10月11日，日军在广州大亚湾登陆；到10月21日，广州沦陷。广州失守后，粤汉铁路切断，武汉没有必要重兵防守了。蒋介石吸取南京保卫战的教训，主动放弃武汉，10月25日撤退，26日，日军占领武昌、汉口；27日，占领汉阳。武汉沦陷。