编者按

超重或肥胖是心血管疾病的高危因素，包括在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，左室射血分数≥50%）的病理生理过程中发挥重要的治病作用。为了进一步探究肥胖是如何促进HFpEF进展的，在本次美国心脏病学会科学年会（ACC.24）上，中国医学科学院阜外医院杨跃进教授团队公布的一项基础研究或许为我们提供思路。

作者：潘琦，陈程，陈桂浩，杨跃进

背景与目的

HFpEF目前已成为主要的心力衰竭亚型。研究表明，超重/肥胖在HFpEF的病理生理过程中发挥重要的致病作用。相比于体重正常者，超重和肥胖者的HFpEF风险分别增加38%和56%，且肥胖HFpEF患者预后更差。然而，肥胖是如何促进HFpEF进展的尚不清楚。本研究旨在研究外泌体介导的内脏脂肪组织（VAT）-心肌的远隔相互作用。

方法

5周龄C57BL6/N小鼠接受12周正常饮食或高脂饮食加N[w]-硝基-L-精氨酸甲酯（0.5 g/L）以诱导HFpEF。进行脂肪组织切除或移植以验证HFpEF中的VAT-心脏相互作用的存在。使用转录组学与代谢组学筛选心肌中的关键通路改变，并用分子生物学和病理学方法验证；使用纳米粒子追踪分析评估循环外泌体含量，并通过测序筛选血浆外泌体中差异表达的miRNA。使用外泌体抑制剂GW4869，及感兴趣的miRNA的拮抗剂来鉴定外泌体miRNA在HFpEF心肌关键通路改变中的作用。

结果

在HFpEF小鼠中观察到自噬受损、继发脂蛋白脂酶积累和脂毒性（图1）。HFpEF小鼠具有更大的VAT体积，导致血浆外泌体浓度显著更高，并有多种miRNA上调（例如miR-181b-3p）。切除VAT可显著逆转血浆外泌体含量的增加，提示VAT是该模型下外泌体增量的主要来源。切除VAT、经腹腔注射给予GW4869和Antagomir治疗均显著减轻HFpEF的发展，反映为改善的舒张功能、减轻的心肌肥厚和肺淤血，以及增加的运动耐量，并伴随着心脏自噬恢复和脂毒性减轻（图1）。

图1. HFpEF小鼠自噬受损并继发脂毒性，至少部分是通过VAT来源的外泌体介导的

结论

VAT释放入血的外泌体通过损害自噬和随后的脂蛋白脂酶积累和脂毒性，促进HFpEF的发展。这一研究支持进一步探究“切脂”或其他减少VAT量的方法对HFpEF的治疗作用。

专家简介

杨跃进 教授

中国医学科学院阜外医院

中国医学科学院阜外医院 心血管内科 冠心病中心，主任医师，博士生导师

协和医学院长聘教授; 国家血管病中心原副主任，中国医学科学院阜外医院原副院长; 海峡两岸医药卫生交流协会心血管病分会主任委员; 中华老年医学学会心血管病分会主任委员; 北京医学会心血管病分会主任委员；中华医学会血管病分会原副主任委员，现任常委、介入学组组长。

潘琦 博士

中国医学科学院阜外医院

北京协和医学院直博在读，导师杨跃进教授。研究方向：代谢紊乱相关心血管疾病的发病机制与治疗靶点；心血管病纳米医学疗法。近三年以一作/共一发表SCI论文多篇，单篇最高影响因子17.1。

文献：Pan Q,et al.VISCERAL ADIPOSE TISSUE-DERIVED EXOSOMES CONTRIBUTE TO THE DEVELOPMENT OF HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION VIA AUTOPHAGY IMPAIRMENT AND SECONDARY LIPOTOXICITY.Presented at ACC.24.

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（来源：《国际循环》编辑部）