在血脂管理领域，脂蛋白(a) [Lp(a)]是证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一，目前主要作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增强因素。近年来，学术界对加强Lp(a)检测的呼声越来越高，但在真实世界中仍存在一定难度。随着Lp(a)特异性治疗药物相关研究不断取得进展，对于Lp(a)规范化管理的讨论热度也越来越高。在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）上，Lp(a)作为热点话题在流行病学、检测及治疗方面进展颇多。本刊撷取部分精华内容，与读者共享。
一、Lp(a)升高与心血管疾病的相关性进一步被证实
既往大量流行病学和遗传学研究显示，Lp(a)升高是ASCVD的独立危险因素[1]。ACC.24上报道的若干项研究进一步证实Lp(a)与心血管疾病密切相关。
01.
长达12.9年随访：无论是否合并糖尿病，Lp(a)升高均是独立心血管危险因素
一项回顾性分析通过美国顶级医疗机构麻总百瀚的Lp(a)登记数据，对2000~2019年检测过Lp(a)、无ASCVD病史的成人患者进行随访，主要终点为心血管死亡或心肌梗死的复合终点[2]。Lp(a)水平升高定义为≥第90百分位数（≥216 nmol/L）。
研究共纳入6238例患者，其中12%合并糖尿病。经过中位12.9年随访，结果发现，无论是否合并糖尿病，Lp(a)水平升高患者的心血管事件发生率均显著更高（图1）。校正混杂因素后，Lp(a)水平升高与主要终点独立相关，分别为糖尿病患者HR 2.66（95%CI：1.55~4.58，P<0.001）和非糖尿病患者HR 2.01（95%CI：1.48~2.74，P<0.001）。
该研究证实，无论是否合并糖尿病，Lp(a)水平升高均是独立的心血管风险增强因素。
图1. Lp(a)水平升高者的心血管事件发生率更高
02.
定量冠状动脉CTA斑块分析：Lp(a)与非钙化斑块体积相关
一项横断面研究利用迈阿密心脏研究基线数据，采用冠状动脉计算机CT扫描（CTA）方法，定量评估了Lp(a)水平与冠状动脉斑块体积之间的关系[3]。研究共纳入2345例无ASCVD病史的受试者，结果显示，高Lp(a)水平（≥151 nmol/L）与冠状动脉非钙化斑块体积之间存在一定相关性（β=7.1，95%CI：0.11~14.0，P=0.046）。该结果提示，Lp(a)水平升高增加心血管风险可能由增加非钙化斑块体积负担来介导，但仍需进一步证实。
以上新研究进一步支持，Lp(a)水平升高与心血管疾病密切相关，提示临床应予以高度重视。然而，在真实世界中，Lp(a)检测率非常低，即使在医疗高度发达的美国也面临窘境。
二、Lp(a)检测存在难点：检测现状不容乐观
近年来，国内外相继发布了关于Lp(a)的共识文件，包括2021年《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》[4]和2022年《欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）Lp(a)共识声明》[5]，《中国血脂管理指南（2023年版）》也将Lp(a)纳入ASCVD高危患者的管理指标[1]。指南/共识一致建议，成年人群接受的血脂检测中，应至少包括1次Lp(a)检测；对于Lp(a)高水平者还应对其家庭成员进行筛查[1,5]。
但从ACC.24上报道的两项美国大规模调查研究来看，Lp(a)检测现状堪忧。一项对美国中西部队列的回顾性分析纳入419 813例受试者，结果发现，Lp(a)总体检测率仅1.8%，其中非ASCVD患者检测率为1.4%，ASCVD患者检测率为4.9%[6]。无论ASCVD风险程度如何，Lp(a)水平升高（≥300 mg/L或≥125 nmol/L）受试者的降脂药物处方率虽均更高一些，但仍不足（图2）。该研究提示，无论ASCVD一级预防还是二级预防人群，Lp(a)检测率均很低，Lp(a)高水平者的降脂治疗也存在不足。
图2. Lp(a)水平升高者的降脂治疗药物处方率更高但仍不足
另一项研究利用美国西维斯健康索赔数据库开展了更大规模调查，共纳入超200万（2 057 495）例ASCVD患者，结果发现Lp(a)检测率仅0.52%[7]，可以用“罕见”来形容。该研究还发现，Lp(a)检测对降脂治疗可带来积极作用，接受Lp(a)检测的ASCVD患者降脂治疗依从性显著更高（61% vs. 54%，P=0.0383），LDL-C水平也显著更低（P<0.0001）。
以上调查表明，目前临床实践中关于Lp(a)的检测工作远远不足，这可能与医生和患者对Lp(a)重视不够、缺乏特异性治疗药物以及检测标准不统一等多方面因素有关。Lp(a)定量标准检测的制定目前仍存在挑战，因Apo(a)具有明显多态性，人群中Lp(a)大小存在很大差异，不同Lp(a)检测方法得到的结果并不完全一致，测量单位有nmol/L与mg/L两种，但二者不可直接换算或转换[1]。此外，国际上关于Lp(a)风险阈值尚未形成普遍共识，我国现行血脂管理指南采用的阈值为300 mg/L，Lp(a)高于此水平者ASCVD风险增加[1]。
令人欣慰的是，尽管Lp(a)检测率很低，但已表现出增加趋势。美国一项回顾性调查纳入约翰·霍普金斯医院111 350例ASCVD或其高危患者数据，发现2017~2021年，Lp(a)检测率逐年递增，从0.57%增至5.67%，5年间增长10倍（图3）[8]。这传递出一种积极信号，Lp(a)检测现状有望不断改善。
图3. Lp(a)检测率逐年增加
在我国，Lp(a)检测现状又如何呢？随着中国相关共识的发布，近两年来临床对于Lp(a)检测的重视程度正在逐渐提高，但仍缺乏关于普通人群或ASCVD患者Lp(a)检测率的大规模调查数据。目前，大多数患者甚至医生对Lp(a)的认知仍不足，将来如何进一步提高我国人群对Lp(a)的知晓率和检测率，有待进一步探索。值得注意的是，我国建议Lp(a)风险增高切点（300 mg/L）要低于欧美主要推荐切点（500 mg/L），该建议是基于中国人群的现有数据，提示我国专家正在积极探索适合国情的Lp(a)规范化管理之路。
三、新型疗法令人期待：降Lp(a)相关药物有限，靶向Lp(a)基因转录的新疗法正在研发中
对于检测出Lp(a)升高的患者，该如何进行干预呢？迄今尚无药物获批专门用于降低Lp(a)。对于Lp(a)升高患者，管理核心原则是降低总体ASCVD风险，控制伴随的其他有临床意义的传统血脂异常指标，且越早干预越好。
在现有降脂药物中，P9靶点药物表现出一定程度的降低Lp(a)作用。比如，靶向PCSK9信使RNA（mRNA）的小干扰RNA类药物（英克司兰）可使Lp(a)水平降低约20%~30%[9]。
目前在研新型药物中，小核酸药物最有希望获批用于降低Lp(a)。几种使用小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）靶向Lp(a)基因转录的新疗法正处于Ⅱ期和Ⅲ期试验。其中，Pelacarsen是首个降低Lp(a)的ASO药物，通过靶向降解Apo(a)，实现显著降低Lp(a)的作用，已获得中国CDE突破性疗法认证[10]。目前，评估Pelacarsen对心血管结局影响的全球Ⅲ期临床试验（HORIZON研究，NCT04023552）正在进行中，这是全球首项针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究，结果令人期待。
四、结语
在血脂管理领域，Lp(a)作为新兴血脂检测指标的重要性逐渐凸显。越来越多证据支持高Lp(a)水平与ASCVD风险增加密切相关，这为临床检测和干预Lp(a)提供了重要理论依据。目前，Lp(a)检测率虽低但已呈渐长趋势，相关特异性疗法的临床试验也在积极进行中，以Lp(a)为靶点的血脂干预能否真正转化为降低心血管风险的获益？让我们拭目以待。
参考文献
1.中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-270.
2.Arthur Shiyovich, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor among patients with and without diabetes mellitus: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Presented at ACC 2024 meeting. 1492-223.
3.Muhammad Haisum Maqsood, et al. Variation of coronary atherosclerosis across spectrum of increasing Lp(a) using quantitative CCTA plaque analysis: Miami Heart Study at Baptist Health South Florida. Presented at ACC 2024 meeting. 1492-219.
4.北京心脏学会. 中国循环杂志. 2021; 36(12): 1158-1167.
5.Kronenbera F, et al. Eur Heart J. 2022; 43(39): 3925-3946.
6.Felipe Martignoni, et al. Prevalence of lipoprotein(a) testing and utilization of lipid lowering therapy in a large midwest cohort. Presented at ACC 2024 meeting. 1254-217.
7.Dingwei Dai, et al. The impact of lipoprotein(a) testing in patients with atherosclerotic cardiovascular disease in a large healthcare system in the US. Presented at ACC 2024 meeting. 1032-11.
8.Yehuda Eidensohn, et al. Measurement practices and clinical management of lipoprotein(a) levels at Johns Hopkins Hospital from 2017 to 2021: a retrospective study. Presented at ACC 2024 meeting. 1414-224.
9.Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
10.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c
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（来源：《国际循环》编辑部）
