编者按：在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）期间，恒瑞自主研发的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂瑞卡西单抗的又一项Ⅲ期临床研究REMAIN-3[1]的核心结果首次亮相。该研究结果表明，瑞卡西单抗联合其他降脂药治疗显著降低杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且安全耐受性良好，提示瑞卡西单抗将为临床血脂管理提供一种新选择。
瑞卡西单抗主要Ⅲ期研究临床研究结果一览：
REMAIN-1：在非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中，瑞卡西单抗作为单药治疗，与安慰剂组相比，150 mg Q4W治疗12周后LDL-C相对于基线降低49.6%；300 mg Q8W治疗16周后LDL-C相对于基线降低52.8%；450 mg Q12W治疗12周后LDL-C相对于基线降低45.0%（各组P<0.0001 vs. 安慰剂）[2]。
REMAIN-2：在降脂药稳定治疗后血脂控制不佳的非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中，与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W治疗24周后LDL-C相对于基线降低62.2%；300 mg Q8W治疗24周后LDL-C相对于基线降低59.7%；450 mg Q12W治疗24周后LDL-C相对于基线降低53.4%（各组P<0.0001 vs. 安慰剂）[3]。
REMAIN-3：在降脂药稳定治疗后血脂控制不佳的HeFH患者中，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W治疗12周后LDL-C进一步显著降低49.8%、LDL-C达标率达75.8%，安全性与安慰剂相当[1]。
一、REMAIN-3研究揭示瑞卡西单抗强效、持久、安全降低血脂
01
研究背景
既往研究表明，全球超过50%的冠心病是由血脂异常所致[4]。《中国血脂管理指南（2023年）》[5]指出，LDL-C是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的首要干预靶点。荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%[5]。基于我国人群经他汀类药物治疗LDL-C达标率较低的现状，亟需更安全有效、依从性更高的降脂手段，以进一步控制LDL-C达标率。
HeFH是一种遗传性疾病，其特征是出生时患者就处于高血清LDL-C水平暴露状态，且早期发生心血管事件的风险高。其治疗方案包括高强度他汀类药物联合或不联合依折麦布，然而大多数患者经标准治疗后LDL-C仍不达标[7-9]。《中国血脂管理指南（2023年）》推荐，他汀类药物治疗后LDL-C未达标时或不能耐受他汀类药物的患者应考虑联合胆固醇吸收抑制剂和（或）PCSK9抑制剂[5]。
瑞卡西单抗是一种人源化单克隆抗体，选择性靶向PCSK9，阻止PCSK9与LDL受体（LDLR）结合，从而增加肝细胞表面的LDLR表达，促进血清LDL-C清除，达到降脂效果。瑞卡西单抗半衰期较长，可达18.6至27.4天[10]，从而实现长周期给药。在2023年欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病协会（AHA）年会上公布的REMAIN-1和REMAIN-2研究表明，无论作为非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的单药治疗，还是作为其他降脂药稳定治疗后血脂控制不佳的患者的联合治疗，150 mg Q4W、300mg Q8W和450 mg Q12W的瑞卡西单抗均能显著降低LDL-C水平[2-3]。
02
研究设计
REMAIN-3是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，在中国26个研究中心进行。研究主要纳入标准：18~80岁、基因学或临床诊断的HeFH、稳定降脂治疗≥28 d、ASCVD病史且LDL-C≥1.8 mmol/L或仅LDL-C≥2.6 mmol/L、空腹甘油三酯（TG）水平≤5.6 mmol/L。经过4~6周的导入期后，患者按照2:1比例随机分至瑞卡西单抗150 mg Q4W组（n=95，每4周给药一次）或安慰剂组（n=48）治疗12周（分别在第0、4、8周给药）。两组基线特征相当。患者按入组时是否合并使用依折麦布和LDL-C水平进行分层（<4.1 mmol/L vs. ≥4.1 mmol/L）。主要终点是治疗12周时LDL-C相较于基线变化的百分比（图1）。
图1. 研究设计
03
研究结果
主要终点：治疗12周时，瑞卡西单抗150 mg Q4W组LDL-C相较于基线降低54.4% (95%CI：44.2~54.9)，而安慰剂组仅下降4.5%，两组间差异为49.8%（95%CI：43.9%~55.8%，P<0.0001）（图 2）。此外，治疗4周时，瑞卡西单抗150 mg Q4W组LDL-C较安慰剂组下降50.6%（95%CI：45.4%~55.7%，P<0.0001），这提示，瑞卡西单抗给药1次后即有明显获益的趋势。
图2. 两组LDL-C水平随时间变化的百分比
亚组分析显示，无论年龄（<65岁 vs. ≥65岁）、体重指数（BMI，<24 kg/m2 vs. ≥24 kg/m2）、基线LDL-C（<4.1 mmol/L vs. ≥4.1 mmol/L）如何，有无ASCVD及使用何种他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）或依折麦布使用与否，瑞卡西单抗150 mg Q4W组均显著降低LDL-C（图3），这提示，瑞卡西单抗降低LDL-C的作用独立于年龄、BMI、他汀类药物、依折麦布、ASCVD和基线LDL-C水平。
图 3. 第12周时，在不同亚组中两组LDL-C水平相较于基线变化的百分比
研究还发现，治疗12周时，在总体人群（75.8% vs. 8.3%）、合并ASCVD病史（85.5% vs. 11.4%）或无ASCVD病史（50% vs. 0）的患者中，瑞卡西单抗150 mg Q4W组LDL-C达标率均显著优于安慰剂组（图4）。
图4. 治疗12周时两组LDL-C的达标率
在其他关键血脂指标方面，治疗12周时，瑞卡西单抗150 mg Q4W组非HDL-C、ApoB和Lp(a)较安慰剂组分别显著降低46.4%、43.9%和36.9%（表1）。
表1. 第12周时其他关键血脂指标的变化
在安全性方面，瑞卡西单抗最常见的不良反应是注射部位反应，发生率为8.4%，其次是血磷酸肌酸激酶（CPK）水平升高。总体而言，瑞卡西单抗治疗的安全性良好，治疗相关的不良反应（TRAE）的总发生率和严重程度与安慰剂相当。未发生重度TRAE、严重TRAE和导致停药的TRAE（图5）。
图5. 治疗期间所有治疗相关的不良反应（TRAE）
二、PCSK9抑制剂多项研究成果闪亮登场
近年来，PCSK9抑制剂作为能强效降低LDL-C水平且安全耐受性良好的新型降脂药物，备受关注。目前已在中国上市的PCSK9抑制剂主要有PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA，前者包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗和托莱西单抗，后者包括英克司兰。本次年会公布了PCSK9抑制剂的多项研究进展，观察其对包括急性冠脉综合征（ACS）在内患者的LDL-C、Lp(a)等血脂指标、血管功能、炎症反应的影响，以及肝脏安全性。
一项纳入47项研究共67 057例患者的荟萃分析，旨在评估PCSK9抑制剂对Lp(a)的影响[11]。结果显示，PCSK9抑制剂使Lp(a)水平降低了27% (95%CI：24.2~29.8，P<0.001)，与治疗效果相关的因素包括LDL-C和Apo-B的平均变化。亚组分析显示，PCSK9抑制剂在亚洲人群中获益更大，即亚洲患者Lp(a)降低达40.8% (95%CI：36.2~45.4，P<0.001)，而非亚洲患者降低24.5%（95%CI：21.5~27.6 ，P<0.001)。同时，使用PCSK9抑制剂还可降低LDL-C、非HDL-C、总胆固醇、甘油三酯、Apo-B、Apo-A1水平及升高HDL水平。因此对于高ASCVD风险且Lp(a)水平升高的患者，应考虑PCSK9抑制剂治疗。
一项系统综述和荟萃分析，纳入10项随机对照试验（RCT）共644例ACS患者，结果显示，ACS患者尽早使用PCSK9抑制剂治疗8周和12周后显著降低LDL-C水平42.9%、38.7%[12]。
一项系统综述和荟萃分析，纳入24项RCT或队列研究共61 000例患者，结果表明，PCSK9抑制剂显著改善血管功能障碍，尤其是在促炎症状态下，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和血脂异常[13]。
一项非随机、非对照、前后对比研究，纳入20例他汀类药物不耐受家族性高胆固醇血症（SR-FH）患者，结果显示，PSCK9抑制剂治疗6个月后显著降低LDL、增加抗炎细胞因子、修饰促炎细胞因子改变，从而提供亚临床抗炎，抗动脉粥样硬化的作用[14]。
肝功能检测（LFTs）指标升高是降脂治疗的不常见并发症。相反，肝脏脂肪的减少会导致LFT指标的下降。一项研究从电子病例系统中收集1999年4月至2023年2月期间共129 259例患者资料，包括他汀（129 259）或PCSK9抑制剂（91例）或二者联合（675例）治疗，结果显示，在这项大型研究中，LFTs总体保持稳定或随着血脂的降低而下降，极端变化罕见[15]。
三、总结与展望
REMAIN-3研究显示，无论基线人口学特征或降脂治疗背景如何，瑞卡西单抗治疗12周后显著降低HeFH患者LDL-C水平达49.8%，LDL-C达标率高达75.8%，同时显著降低非HDL-C、ApoB和Lp(a)水平，且TRAE的总发生率和严重程度与安慰剂相当，这为瑞卡西单抗治疗HeFH患者添加有力证据。需要强调的是，瑞卡西单抗给药1次后即有明显获益的趋势。该结果表明，瑞卡西单抗每4周给药一次为HeFH患者提供更有效、持久和安全的治疗选择，这将为临床血脂管理提供新方向。
纵观PCSK9抑制剂的最新研究，从血脂异常到ACS患者，从调脂到调节炎症反应等多维度阐述了新发现，让我们对其在临床上的应用充满信心和希望。作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药近年来持续优化产品结构，在多个疾病领域持续发力。在心血管领域，恒瑞医药持续探索创新，目前已有多款创新产品处于临床研究及以上阶段，其中瑞卡西单抗用于治疗高胆固醇血症的上市申请于2023年6月获国家药品监督管理局（NMPA）受理。目前市场上的PCSK9单抗多为每2周或每4周给药一次，而瑞卡西单抗关键的3项Ⅲ期临床研究（REMAIN-1、REMAIN-2、REMAIN-3）结果相继公布，证实其每4周、8周或12周给药一次均可强效降低LDL-C的同时提供了更为灵活方便的给药频率，全面绘制了瑞卡西单抗在血脂领域（包括非家族性高胆固醇血症、混合型高脂血症、HeFH）的发展蓝图。我们期待瑞卡西单抗早日获批上市，让患者尽早从中获益。
参考文献
1.Jiyan Chen,etal.PCSK9 monoclonal antibody recaticimab in adult heterozygous familial hypercholesterolemia (REMAIN-3): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Presented at ACC.24.
2.ESC 2023. REMAIN-1 study.
3.AHA 2023. REMAIN-2 study.
4.Lao J,et al. Lipids Health Dis. 2021; 20(1): 114.
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6.Zhang M,et al.Int J Cardiol. 2018; 260: 196-203.
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8. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37: 570-9.
9. Atherosclerosis. 2019; 290: 140-205.
10.BMC Med. 2022; 20: 1-13.
11.Rivera F,et al. 1068-13-IMPACT OF PCSK-9 INHIBITORS ON LIPOPROTEIN(A): A META-ANALYSIS AND META-REGRESSION OF 47 RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS. Presented at ACC.24.
12.Shatla I,et al.1492-217 / 217 - EARLY ADMINISTRATION OF PCSK-9 INHIBITOR FOR ACUTE CORONARY SYNDROME: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Presented at ACC.24.
13.Yaseen M,et al. 1565-241- ACC YOUNG SCHOLAR -- ADVANCEMENTS IN TREATING VASCULAR DYSFUNCTION IN PRO-INFLAMMATORY STATES: THE PROMISING EFFICACY OF PCSK9 INHIBITORS. Presented at ACC.24.
14.Suárez-Cuenca JA,et al. 1545-144-EXPRESSION OF PRO AND ANTIINFLAMMATORY CYTOKINES DURING ANTIPCSK9 THERAPY IN PATIENTS WITH STATIN RESISTANT FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA. Presented at ACC.24.
15.Anderson JL,et al.1492-207- CHANGES IN LIVER FUNCTION TESTS AFTER INITIATION OF STATINS, PCSK9 INHIBITORS, AND COMBINED THERAPY. Presented at ACC.24.
大会掠影.
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（来源：《国际循环》编辑部）
