一项新研究发现，肝病患者体内积累的毒素氨会通过破坏线粒体直接损害肝细胞。这形成恶性循环，导致严重的健康后果。
科学家发现了氨如何通过破坏线粒体对肝细胞造成严重破坏，从而导致危险的毒性循环。这一发现为现有药物 YAQ-005 带来了新的希望，它有望防止这种损害并恢复肝功能。
由于数百万人患有与肝硬化相关的氨积聚，这种治疗方法可能会改变他们的生活。
氨对肝细胞的致命影响高浓度的氨会破坏线粒体（负责产生能量的结构），从而杀死肝细胞。然而，伦敦大学学院的研究人员发现，一种即将进入临床试验的现有药物可能有助于防止这种损害，这是一项针对小鼠的新研究的结果。
这项研究于 3 月 7 日发表在《科学进展》上，首次表明氨积聚（即高氨血症）会直接损害肝细胞。研究还详细说明了这种损害在与人类肝病极为相似的小鼠模型中是如何发生的。
高氨血症已经与肝病患者的脑功能障碍有关，但有效的治疗方法有限，常常导致不良后果。
线粒体破坏的恶性循环“氨是一种毒素，通常通过尿素循环从体内清除，尿素循环发生在肝脏中。我们知道肝病患者体内会积累氨，这会导致包括大脑在内的问题。但直到现在我们才明白这是如何发生的。”伦敦大学学院肝脏和消化健康研究所的这项研究的资深作者 Rajiv Jalan 教授指出：“在这项研究中，我们证明了氨通过破坏线粒体杀死肝细胞，线粒体除了清除体内的氨之外，还充当细胞的动力源。这是一个恶性循环，线粒体受损越多，氨就积累越多，最终导致系统完全崩溃。”
氨气累积危害数百万人全世界有 1 亿肝硬化（肝脏瘢痕）患者，其中约有 300 万人因出现精神错乱或昏迷而住院，这种症状与血液和脑组织中的氨含量升高有关，其中 10-15% 的患者预计会在发病后三个月内死亡。
对于这些患者来说，一个好消息是，研究表明，一种名为 YAQ-005（之前称为 TAK-242）的现有药物可以阻止肝细胞线粒体的损伤，使它们能够将氨转化为尿素，然后通过尿液排出（这一过程称为尿素循环）。
YAQ-005 已获得 UCL 商业化公司 UCL Business (UCLB) 的专利，并授权给 UCL 的分拆公司 Yaqrit，目前正在进行针对与肝硬化相关的急性慢加肝衰竭的 II 期临床试验。
可能存在遗传性肝病作者认为，该药物可能对患有尿素循环障碍和其他遗传疾病的儿童也有效，这些疾病会因引起线粒体功能障碍（肝线粒体病）而导致氨水平升高。
在研究中，研究人员观察到，在两种小鼠模型中，氨含量升高导致两种蛋白质（RIPK1 和 RIPK3）增加，从而导致线粒体损伤和一种危险的细胞死亡形式，不仅会损害肝脏，还会损害其他器官，包括免疫系统。
TLR4 信号通路的活性也有所增加，当检测到病原体时，它会向免疫系统发出警报，并已知会诱导 RIPK1 蛋白的产生。
RIPK1和RIPK3的增加与肝脏瘢痕的增加和肝细胞死亡相对应，首次证明氨直接造成肝损伤。
对抗肝损伤的双药疗法研究团队随后给小鼠施用两种药物，RIPA-56 [1]来阻断 RIPK1 通路，YAQ-005 来阻止 TLR4 通路的激活，结果小鼠的肝损伤和细胞死亡显著减少。
这项研究的第一作者、伦敦大学学院肝脏和消化系统健康研究所和莱顿大学医学中心的 Annarein Kerbert 博士表示：“目前尚无预防慢性肝病进展的靶向药物。在这项研究中，我们展示了药物 YAQ-005 在保护肝脏免受高氨血症毒性作用方面的潜力。因此，我们相信这可能是一种治疗肝硬化疾病进展的潜在新疗法。我们的目标是在概念验证临床研究中进一步研究这一点。”
YAQ-005 的 II 期临床试验将由 Yaqrit 主办，并由欧盟拨款资助，预计将于 2025 年中期开始招募肝功能衰竭患者，这将为该疗法在人类患者身上提供首个概念验证。
迫切需要新的肝病治疗方法Yaqrit 首席执行官 Troels Jordansen 补充道：“我们期待推动这款获得伦敦大学学院授权的创新药物进入急性慢加肝衰竭 II 期试验。这是一种复杂的危及生命的疾病，迫切需要新的治疗方法。”
笔记：尽管发现 RIPA-56 可以抑制坏死性凋亡（一种细胞死亡形式），但目前还不能用于临床。
这项研究得到了欧洲肝脏研究协会 (EASL) 颁发的 Sheila Sherlock 博士后奖学金的支持。
参考文献：“高氨血症诱导程序性肝细胞死亡” 2025 年 3 月 7 日，Science Advances。DOI：10.1126/sciadv.ado1648
文章来源：伦敦大学学院 (UCL)
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