舒张压作为高血压管理中值得关注的一环，以琥珀酸美托洛尔缓释片 (商品名:倍他乐克缓释片) 为代表的β受体阻滞剂也是舒张压管理的优选药物。本期我们将从舒张期高血压这一定义入手，剖析《ESH高血压管理指南2023》（以下简称ESH指南）[1]对舒张期高血压诊治的理念，希望对读者的临床实践带来不一样的收获。
>>>单纯舒张期高血压，值得关注的概念
此次指南中，高血压诊断阈值和分级并未改变，仍将血压分为理想血压、正常血压、正常高值和1~3级高血压。但诊室血压分类在原有基础上增加了单纯舒张期高血压，即收缩压（SBP）<140 mmHg且舒张压（DBP）≥90 mmHg（表1）。
表1 ESH指南中高血压分类及分级
学界对舒张压的关注由来已久，与单纯收缩期高血压相比，舒张压升高的患者一般更年轻，此类患者中常存在的高血浆去甲肾上腺素水平与未来心血管事件和死亡风险的增加有关，且独立于血压存在。高静息心率（高交感神经活性的表现）同样可以预测成年前的全因死亡、冠心病和心血管事件[2]。
舒张压升高与心血管事件风险的相关性如何？中国学者的荟萃分析[3]提示，单纯舒张期高血压与心血管事件（风险比1.53）、脑血管事件（风险比1.96）及总心脑血管事件（风险比1.68）均显著相关，需要积极干预。
另一项2019年发表于新英格兰杂志的研究[4]使用来自130万普通门诊人群数据进行了多变量Cox生存分析，以确定8年内收缩压和舒张压负荷对心肌梗死、缺血性卒中或出血性卒中复合结局的影响。结果提示，收缩压和舒张压负荷分别独立预测不良结局。在生存模型中，收缩期高血压（≥140 mmHg）和舒张压高血压（≥90 mmHg）的持续负荷独立均预测了复合结局。由此可见，收缩压和舒张压都独立影响不良心血管事件风险，舒张压升高同样值得重视。
对于舒张期血压对心血管事件的影响有多种推测机制，包括持续高舒张压使得心脏在舒张期需要克服更高的阻力来将血液推送到全身，增加了心脏负荷，导致心脏肥大和心脏功能受损。高舒张压还可导致血管壁的损伤和动脉硬化的形成，增加了冠状动脉供血不足及脑血管病变风险。基于以上病理生理学机制及临床研究结局，ESH指南因而引入了单纯舒张期高血压的概念，以期提高临床对舒张压管理的重视。
早在2011年，PROGRESS研究结果[5]即提示，降压治疗可为单纯性舒张期高血压患者提供与单纯性收缩期高血压和普通高血压患者相似的对主要血管事件的保护，常规降压治疗可将脑血管病患者发生重大血管事件的风险降低26%，推荐舒张压升高患者应接受与普通高血压患者相同的降压治疗。结合此次ESH指南提出的单纯舒张期高血压概念，对此类患者进行积极降压治疗无疑是有益的。
>>>舒张压管理策略：β受体阻滞剂是一线
此次ESH指南推荐的一线降压药物共包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）β受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）和利尿剂五大类，指南指出以上药物均可用于降低血压和减少心血管事件。其中β受体阻滞剂可用于单药治疗获任一阶段的联合治疗，可以作为单药治疗，也可用于联合治疗的任何步骤。
具体药物选择方面，有研究认为，舒张压升高的患者相对较年轻，其高血压是由高交感神经活动支持及驱动的。增加交感神经活性的抗高血压药物（利尿剂、CCB和ARB）不会降低（可能会增加）心肌梗死风险，因此在此年龄组中是不合适的一线药物[2]。
相比之下，在年轻/中年（60岁以下）高血压受试者中，荟萃分析显示，β受体阻滞剂在减少死亡、卒中、心肌梗死方面显著优于安慰剂。与利尿剂或安慰剂相比，β受体阻滞剂可将不吸烟男性的心肌梗死风险降低35%~50%，卒中风险降低50%~55%[2]。β受体阻滞剂通过减慢心率、降低心脏收缩力和抑制交感神经兴奋等发挥作用，针对舒张压升高的核心病理生理学机制，是合理的一线药物选择。
即使对于老年患者，采用β受体阻滞剂积极治疗舒张期高血压同样有获益，在未经选择的患者中，采用利尿剂或β受体阻滞剂治疗舒张期高血压每年可预防1.4%~2.2%的心血管并发症，预防0.5%~1.3%的致命心血管并发症[6]，β受体阻滞剂治疗的耐受性也是良好的。
随着年龄的增长，老年人群心血管死亡率和其他动脉粥样硬化并发症急剧增加。在许多老年高血压患者中，心力衰竭症状可能是由心脏充盈不良而不是收缩无效引起的。通过使用心脏选择性β受体阻滞剂降低心率，延长心室舒张期，将改善充盈，从而增加冠状动脉流量。美托洛尔的长期治疗也被发现可以减轻左心室收缩壁应力，逆转肥厚，改善左心室顺应性，减少大动脉硬化，降低总外周阻力，减少蛋白尿等[7]。
早在1980年，就有学者纳入11例原发性高血压患者接受美托洛尔治疗，在每天两次口服100 mg维持剂量的治疗过程中，发现第一次给药后，即观察到舒张压和血浆肾素活性显著下降[8]，给药与舒张压下降具有显著相关性（图1）。
图1 早在1980年，美托洛尔对舒张压的作用即被验证
另有学者研究了美托洛尔单独或联合治疗703例高血压患者的疗效和耐受性[9]。发现60%至85%的患者在12周的试验中达到了90 mmHg或更低的舒张压，最佳疗效发生在治疗约三周后。大部分患者每天应用两次100 mg剂量美托洛尔即可控制轻度至中度高血压。哮喘患者和糖尿病患者对美托洛尔的耐受性好，这提示了β受体阻滞剂心脏选择性的临床重要性。
对50~75岁轻中度高血压患者进行的研究提示，美托洛尔100 mg剂量治疗4周后，患者平均收缩压和舒张压从162/95毫米汞柱显著下降到148/87毫米汞柱（P＜0.001），58%的患者血压控制良好。8周治疗结束时，平均收缩压和舒张压降至143/84毫米汞柱，94%的患者表现出良好或良好的耐受性[10]。
由以上证据可知，无论对于老年还是年轻的舒张压升高患者，应用以美托洛尔为代表的高选择性β受体阻滞剂治疗是有益的，可考虑作为优选药物。
小结ESH指南提出了单纯舒张期高血压的概念，提示了临床管理舒张压的重要性。指南同时强调了β受体阻滞剂的一线降压地位，在其中提出的单纯舒张期高血压类型中，以美托洛尔为代表的高选择性β受体阻滞剂因抑制交感兴奋，改善心脏功能等有益作用，是优选用药。
参考文献：
1. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023, 41(12): 1874-2071.
2. Cruickshank JM. The Role of Beta-Blockers in the Treatment of Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017;956:149-166. doi: 10.1007/5584_2016_36. PMID: 27957711.
3. 刘杰,等.单纯舒张期高血压与心脑血管事件关系的荟萃分析.中华高血压杂志,2019,27(03):267-273.
4. Flint AC, Conell C, Ren X, et al. Effect of Systolic and Diastolic Blood Pressure on Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2019; 381(3): 243-251.
5. Arima H, Anderson C, Omae T, et al. Effects of blood pressure lowering on major vascular events among patients with isolated diastolic hypertension: the perindopril protection against recurrent stroke study (PROGRESS) trial. Stroke. 2011; 42(8):2339-41.
6. Lever AF, Ramsay LE. Treatment of hypertension in the elderly. J Hypertens. 1995 Jun;13(6):571-9. doi: 10.1097/00004872-199506000-00001. PMID: 7594412.
7. Wikstrand J. New concepts in the treatment of elderly hypertensive patients. Am Heart J. 1988 Jul;116(1 Pt 2):296-300.
8. Haglund K, Collste P. Time course of blood pressure, pulse rate, plasma renin and metoprolol during treatment of hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol. 1980 May;17(5):321-8.
9. Assaykeen TA, Michell G. Metoprolol in hypertension: an open evaluation. Med J Aust. 1982 Jan 23;1(2):73-7.
10. LaPalio L, Schork A, Glasser S, Tifft C. Safety and efficacy of metoprolol in the treatment of hypertension in the elderly. J Am Geriatr Soc. 1992 Apr;40(4):354-8.
