一项新研究表明，蛋白质形成的液滴可以防止而不是促进帕金森病中出现的淀粉样蛋白原纤维的聚集，这提示着潜在的新治疗途径。
保罗谢尔研究所纳米生物学实验室 Rebecca Sternke-Hoffmann和 Jinghui Luo（右）。图源：Sternke-Hoffmann
研究增进了我们对与蛋白质聚集相关的神经退行性疾病的理解。
《先进科学》杂志最近发表的一项研究表明，液-液相分离不会导致淀粉样纤维的形成，而淀粉样纤维是帕金森病的病理特征。相反，该研究表明，蛋白质形成液滴可能有助于溶解聚集的蛋白质。这项研究增强了我们对与蛋白质聚集相关的神经退行性疾病的认识，并可能为开发新的治疗策略提供参考。
将醋加入油中并摇匀：油滴形成。液-液相分离的概念在日常生活中已经为人熟知好几代，但它在细胞中的存在已发展成为生物学中最热门的话题之一。
15 年前，人们发现蛋白质分子可以凝结成液滴，脱离细胞质，无需外膜。在蛔虫胚胎中，蛋白质和RNA被发现形成微小液滴，有助于在早期生长阶段管理遗传物质。
这一发现催生了一种关于细胞的新思维方式。经过进化优化，液-液相分离可以发挥高度功能性。这种液滴可以让细胞划分分子并调节生化反应。如今，研究人员已经发现了这种可能性，他们发现它们无处不在：在细胞核中帮助组织DNA，形成应力颗粒以保护和调节 mRNA，在微管末端充当智能分子胶，为细胞分裂定位细胞核。
除了功能意义之外，液滴还与疾病有关。对于以蛋白质聚集体形成为特征的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，人们认为蛋白质液滴是病理性蛋白质聚集的前兆。
这一理论背后的理念是，液滴可以浓缩某些蛋白质，从而将它们推向聚集点。支持这一理论的大量观察结果表明，某些条件（如盐浓度或 pH 值）会同时促进蛋白质聚集和凝聚。然而，这两者之间是否存在联系，或者究竟是如何联系的，仍未得到证实。
现在，在对聚集和液-液相分离之间关系进行迄今为止最全面的探索中，保罗谢尔研究所（PSI）领导的研究小组发现，液滴的形成不会引起聚集；相反，它可能起到防止聚集的作用。
五百个条件研究人员研究了蛋白质 α-突触核蛋白 (ɑSyn)，它聚集在一起形成淀粉样蛋白原纤维，最终导致帕金森病患者的细胞死亡。
为了确定聚集和液滴形成之间的真正联系，研究人员系统地研究了 ɑSyn 蛋白在各种条件下的行为：蛋白质浓度、盐浓度以及模拟细胞质复杂分子环境的不同浓度拥挤剂的存在。研究人员在不同的 pH 值下研究了每种条件下的行为。
研究人员总共研究了五百多种不同的情况。对于每种情况，他们跟踪液滴形成或聚集的进程长达四个月，并使用光学显微镜定期拍摄图像。
为了研究如此多的条件，研究人员使用了瑞士光源SLS的机器人结晶设备。该技术通常用于为 X 射线晶体学实验制备蛋白质晶体。
“在大型设施中工作并与光束线科学家一起工作使我们能够从不同的角度来解决这个问题。”这项研究的第一作者、PSI 博士后研究员 Rebecca Sternke-Hoffmann 解释道。“有趣的是，晶体学家已经知道蛋白质可以在很长一段时间内形成液滴。这只是他们在寻找完美晶体的过程中观察到的另一个现象。”领导这项研究的 PSI 科学家 Jinghui Luo 补充道。
为了补充这个宏观故事，研究人员使用瑞士光源 SLS 的小角度 X 射线散射 (SAXS) 测量并进行模拟以了解微观图像。
油加醋和奶加醋是不同的工艺。细致的实验表明，产生稳定液滴或蛋白质聚集的条件并不相同。与聚集体始于液滴的传统理论相反，研究人员表明，在不同的蛋白质、盐和拥挤条件下，αSyn 中液滴和聚集体的形成是独立的。
通过长期的研究，研究人员可以发现液滴是否真的会演变成聚集体。答案是：即使过了 120 天，它们也没有演变成聚集体。事实上，液滴并没有促使聚集成纤维，反而似乎产生了相反的效果。在长时间的孵化过程中，之前被认为是不可逆的纤维变成了液滴。
“这一观察表明，液滴在特定条件下具有防止固体聚集体形成的功能性作用，” Jinghui Luo 表示，目前对细胞中液-液相分离的理解将其确定为与功能性相关的高度进化的特征，而聚集特别是在 αSyn 的情况下，与疾病有关。“从这个角度来看，如果蛋白质液滴是蛋白质聚集的前体，那将有些令人惊讶。”
通过 SAXS 测量以及模拟和序列分析，研究人员可以了解他们观察到的差异：聚集主要由于单个蛋白质分子尾部之间的相互作用而发生，而液-液相分离则由于不同蛋白质分子之间的相互作用而发生。
将这一发现与油和水的类比联系起来：将醋加入油中，油会形成液滴。将醋加入牛奶中，蛋白质会形成坚硬的聚集物。虽然醋是这两种情况下的罪魁祸首，但控制聚集和液滴形成的过程却截然不同。
对神经退行性疾病的分子新认识深入了解蛋白质聚集和液-液相分离之间的复杂相互作用不仅对帕金森病有意义，而且对其他以蛋白质聚集为特征的神经退行性疾病也有意义，包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏病和克雅氏病。反过来，这可能会带来新的治疗方法。
参考文献：Rebecca Sternke-Hoffmann、Xun Sun、Andreas Menzel、Miriam Dos Santos Pinto、Urte Venclovaite、Michael Wördehoff、Wolfgang Hoyer、Wenwei Zheng 和 Jinghui Luo 撰写的“α-突触核蛋白在不同盐条件下的相分离和聚集”，2024 年 7 月 7 日，Advanced Science。DOI：10.1002/advs.202308279
来源：保罗谢尔研究所
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