研究人员利用先进的成像技术揭示了肌动蛋白束如何灵活地将肌动蛋白丝束成丝状伪足内的六边形结构，这对于细胞运动至关重要，但也可以促进癌症转移。这一发现不仅解决了数十年来关于丝状伪足组装的难题，还提供了新的见解，可以改进针对转移性癌症的疗法。
丝状伪足帮助细胞移动，但也助长癌症扩散。科学家揭示了肌成束蛋白如何构建这些结构，为更好的癌症治疗铺平了道路。
人体中的一些细胞会终生停留在原地，而另一些细胞则可以自由移动。为了移动，这些迁移细胞依靠丝状伪足——一种从细胞膜延伸到周围环境的敏感的手指状突起。在健康细胞中，丝状伪足可以挽救生命，例如当免疫细胞冲向感染部位时。然而，它们也可能造成伤害，因为转移性癌细胞会利用它们侵入身体的新部位。
丝状伪足由六边形的蛋白质束组成，这些蛋白质束提供结构和强度。40 多年来，科学家一直在努力了解这些复杂的束是如何组装的。现在，洛克菲勒大学结构生物物理和机械生物学实验室的研究人员已经解决了这个难题的一个重要部分，他们使用先进的成像技术揭示了底层蛋白质如何形成这些粘结结构。
该研究结果发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，可能会改善一些已在研发中的癌症治疗方法，第一作者、实验室研究员 Rui Gong 表示。“了解丝状伪足的结构及其所经历的变化可能有助于改进这些疗法或启发新的疗法。”
这一发现还能带来什么结果还有待观察。这项研究标志着如此复杂的高阶蛋白质组装体首次在原子水平上成像——这是一项技术进步，其他科学家现在可以用它来研究类似的复杂结构。
“到目前为止，我们还没有真正能够详细地看到它们的内部结构。”实验室负责人 Gregory M. Alushin 说：“展望未来，希望我们能更容易地研究这些蛋白质网络，这些网络的功能在数千个分子的水平上显现出来。”
发挥作用的力量Alushin 的实验室专门研究细胞骨架，即构成细胞基础结构的蛋白质丝状网络，包括肌动蛋白。肌动蛋白具有多种功能：它为细胞提供整体形状；帮助它们在环境中产生和检测力；促进细胞之间轴突连接的形成；并使细胞能够通过丝状伪足运动。
这些动态蛋白质链会弯曲、伸缩、相互交叉，甚至会相互拉扯。但它们只能协同工作。单条肌动蛋白丝本身毫无用处。
“它就像一根松软的面条，”Alushin 说：“它不太结实，什么也做不了。肌动蛋白丝必须聚集成束等更高级的组合才能发挥任何有用的作用。”
一种高阶组装类型是丝状伪足内的六边形束。一种名为肌束蛋白的蛋白质结合并桥接肌动蛋白丝对，将它们缝合成束。然后这些束被包裹在长长的膜管中形成丝状伪足，丝状伪足必须足够坚固以伸出细胞之外，同时又具有足够的可塑性以扫除环境。
“他们在力量和灵活性之间找到了最佳平衡点。”Alushin 说道。
肌束如何管理这种组装几十年来一直是“已知的未知数”。20 世纪 70 年代，科学家尝试使用代表肌动蛋白丝的木钉和代表肌束状桥梁的小木片来重建六边形束。如果不扭曲人造肌束，就不可能制造出一束肌束。
更好的视野最近，低温电子显微镜和断层扫描等高成像技术使这些光束的第一批图像成为可能，但它们只是模糊的一瞥。在目前的研究中，由 Gong 和前洛克菲勒研究生 Matthew Reynolds 共同领导的研究人员显著改进了他们于 2022 年开发的一种计算图像分析方法，该方法涉及对图像进行“去噪”。
该结果获得了肌成束蛋白连接肌动蛋白丝时的首次清晰的三维图像。
“我们看到了由数千个肌束蛋白分子和数百个肌动蛋白丝组成的真正束，并且我们能够绘制它们的空间定位，”Gong 说：“我们看到了肌束蛋白的结构如何产生其作为肌动蛋白束的功能，并弄清楚了其肌动蛋白结合位点的详细化学性质。”
最令人吃惊的发现之一是，肌成束蛋白具有很强的即兴性。这种蛋白质可以通过多种方式构建成束。
肌成束蛋白可能因为其所使用的构造材料存在问题而进化出了这种技能。“由于肌动蛋白丝就像扭曲的丝带，它们不太适合构建像丝状伪足那样的坚固六边形结构。”Gong 指出。
为了克服这个问题，肌成束蛋白具有结构灵活性，使其能够在各种位置的细丝之间滑动，并折叠成将它们连接在一起所需的形状。
“肌成束蛋白可以适应各种缺陷。它就像一个分子铰链，可以在打开和关闭之间保持多个中间位置。它还可以旋转其位置以更好地贴合，”Alushin 说：“尽管它是一种小而表面上简单的蛋白质，但它具有非常复杂的物理行为。”
阻止丝状伪足的生长肌束蛋白失调是转移性癌症的临床生物标志物。在迁移细胞中，肌束蛋白过多会导致丝状伪足的疯狂形成，从而加速转移。而肌束蛋白过多的静止细胞会获得异常且危险的移动能力。
“当这种过度表达发生在应该锁定在原位的细胞中时，例如上皮细胞，它们会形成它们不应该有的丝状伪足，Alushin 说：“然后它们会爬离邻居，并在此过程中放弃其正常的细胞功能。”
Gong 补充道，他们的发现可能有助于改进目前正在临床试验中的肌成束蛋白抑制剂的设计和有效性。这些抑制剂旨在通过阻止肌成束蛋白结合肌动蛋白丝并将其聚集在丝状伪足内形成束来阻止转移。癌细胞被固定住，从而停止了它们的轨迹。
人们曾认为这些抑制剂通过阻断肌成束蛋白的肌动蛋白结合位点发挥作用，但洛克菲勒大学的研究人员发现，它们反而会阻止肌成束蛋白发生适应其结合位置所需的形状变化——研究小组希望这一新认识能够转化为临床应用。
Alushin 说：“我们已经能够详细说明束流的基本设计原则，这对于寻找干预其建造的新方法可能是非常有用的信息。”
参考文献：“Fascin 结构可塑性介导柔性肌动蛋白束构建”，作者：Rui Gong、Matthew J. Reynolds、Keith R. Carney、Keith Hamilton、Tamara C. Bidone 和 Gregory M. Alushin，2025 年 1 月 20 日，《自然结构与分子生物学》。DOI：10.1038/s41594-024-01477-2
来源：洛克菲勒大学
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