纳米管将线粒体运送到 T 细胞，增强 T 细胞的抗癌能力。图片来源：布莱根妇女医院的 Shiladitya Sengupta
科学家开发出一种策略，通过帮助 T 细胞穿透和杀死肿瘤细胞来改善免疫疗法。
研究人员开发出一种突破性方法，通过向 T 细胞注入来自基质细胞的线粒体来对抗癌症治疗中的 T 细胞衰竭，从而显著增强其抗肿瘤活性。这种新技术已在临床前模型中得到证实，它通过增强 T 细胞代谢和功能，大大改进了传统方法，有可能改变未来的免疫疗法。
T 细胞耗竭和新疗法对抗癌症对 T 细胞来说是件很累的事。恶劣的肿瘤微环境会耗尽它们的线粒体活性，导致一种称为 T 细胞衰竭的状况。这种现象也阻碍了过继细胞疗法，即把健康的、针对肿瘤的 T 细胞注入癌症患者体内。我们需要一种新的方法来增强线粒体活性并给 T 细胞充电。
T 细胞增强研究取得突破布莱根妇女医院（麻省总医院布莱根医疗系统的创始成员之一）的研究人员与德国莱布尼茨免疫治疗研究所的同事合作，开发出一种通过向 T 细胞提供来自多能基质细胞的额外线粒体来“增强” T 细胞的方法。
在9 月 13 日发表于《细胞》杂志的一项新研究中，研究人员报告称，这些超级 T 细胞在癌症临床前模型中表现出增强的抗肿瘤活性并减少了衰竭迹象，这表明这种技术可能有助于改善现有的免疫疗法。
增强 T 细胞的科学“这些超强 T 细胞通过穿透肿瘤并克服肿瘤中的免疫贫瘠状态，克服了免疫疗法的基本障碍之一，”布莱根医学系的通讯作者 Shiladitya Sengupta 博士说：“线粒体提供燃料。这就像我们把 T 细胞带到加油站并给它们加油一样。这种线粒体的移植是细胞器疗法的曙光，在细胞器疗法 中，细胞器被输送到细胞中，使其更有效。”
“之前增强 T 细胞线粒体功能的努力主要集中在针对特定基因或通路，但当线粒体已经受损或功能失调时，这些方法就失效了。我们的方法涉及将整个健康的线粒体细胞器转移到细胞中。这个过程类似于器官移植——如心脏、肝脏或肾脏移植——但在微观层面上进行。”这项研究的共同主要作者 Luca Gattinoni 医学博士解释说。
实证研究与观察为了开发这种方法，研究人员以 之前的研究结果为基础，这些研究表明癌细胞可以通过细胞间纳米管（研究人员将其描述为“微小触手”）吸收免疫细胞中的线粒体。
基于这些结果，该团队与莱布尼茨研究所的科学家合作，研究骨髓基质细胞 (BMSC) 与细胞毒性 T 细胞之间的相互作用。他们使用各种电子和荧光显微镜方法观察到 BMSC 将纳米管延伸到激活的 T 细胞，并捐赠完整的线粒体。这有助于恢复 T 细胞 (mito + )，其呼吸能力增强，这是新陈代谢增强的标志。
癌症治疗取得良好成果研究小组研究了增强 T 细胞对免疫功能的影响。当注入黑色素瘤小鼠模型时，mito +细胞与没有额外线粒体的 T 细胞相比，表现出明显更高的抗肿瘤反应和更长的存活率。
进一步的实验表明，mito +细胞能够轻易穿透肿瘤，快速繁殖，并将多余的线粒体传递给子细胞，并在子细胞中存活很长时间。此外，作者发现，mito + 细胞能够在肿瘤微环境中存活并抵抗T细胞衰竭。
对未来癌症治疗的影响研究人员发现，增强人类 T 细胞有助于免疫系统在多种癌症模型中对抗肿瘤。
值得注意的是，他们证明，肿瘤浸润淋巴细胞和 CAR-T 通常在肿瘤微环境内产生受损的线粒体，但在利用来自人类供体的原代 BMSCs 的线粒体增强后，表现出增强的抗癌特性。
作者建议，未来的应用可能包括使用患者匹配的 BMSCs 来增强 T 细胞以进行过继转移。
参考文献：Baldwin JG等人的“细胞间纳米管介导的线粒体转移增强 T 细胞代谢适应性和抗肿瘤功效” ，2024 年 9 月 13 日，Cell。DOI：10.1016/ j.cell.2024.08.029
除了 Gupta，BWH 的作者还包括 Tanmoy Saha。其他作者包括 Jeremy G. Baldwin、Christoph Heuser-Loy、Roland Schelker、Dragana Slavkovic-Lukic、Nicholas Strieder、Inmaculada Hernandez-Lopez、Nisha Rana、Markus Barden、Fabio Mastrogiovanni、Azucena Martín-Santos、Andrea Raimondi、Philip Brohawn、Brandon W. Higgs、Claudia Gebhard、Veena Kapoor、William G. Telford、Sanjivan Gautam、Maria Xydia、Philipp Beckhove、Sina Frischholz、Kilian Schober、Zacharias Kontarakis、Matteo Iannacone 和 Jessica Fioravanti。
Baldwin、Saha、Fioravanti、Sengupta 和 Gattinoni 已申请将线粒体转移技术用于癌症免疫疗法的专利。Brohawn 和 Gautam 是雇员，并持有阿斯利康的股份。Higgs 是雇员，并持有 Genmab 的股份。Gattinoni 与 Lyell Immunopharma、Instil Bio 和 Advaxis 签订了咨询协议。Gattinoni 是 Poseida Therapeutics 和 Kiromic 的科学顾问委员会成员，也是 Poseida Therapeutics 的股东。Iannocone 参与了 Gilead Sciences、Third Rock Ventures、Antios Therapeutics、Asher Biotherapeutics、GentiBio、Clexio Biosciences、Sybilla 和 BlueJay Therapeutics 的顾问委员会/咨询工作。Fioravanti 是雇员，并持有 Lyell Immunopharma 的股份。 Sengupta 是 Vyome Therapeutics Inc. 和 Alyssum Therapeutics Inc. 的创始人并拥有其股权。
这项研究得到了 NIH 内部研究项目通过 NCI FLEX 奖、CRI 诊所和实验室整合计划 (CLIP) (CRI3201)、NIH-NCI RO1s RO1CA293908 和 RO1CA276525 以及 DFG Reinhart Koselleck 项目 (GA 2882/2-1) 的支持。
来源： 布莱根妇女医院
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