气道黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病的重要病理生理和临床表现之一。文献报道，存在慢性气道黏液高分泌的慢阻肺患者急性加重更频繁，肺功能下降更严重，住院和病死率也更高。了解慢性阻塞性肺疾病黏液高分泌的发病机制，寻求有效的治疗方法显得尤为关键。
为此，特邀上海市静安区闸北中心医院王蒨主任，探讨了CMH的病理生理机制、传统药物治疗的局限性以及新型靶向药物和非药物治疗的最新进展以及实现有效全程管理的具体策略。
专家简介
王蒨
副主任医师
上海市静安区闸北中心医院呼吸内科主任
在慢阻肺患者中，慢性气道黏液高分泌（CMH）被认为是一个重要的病理生理和临床表现。您能否详细解释一下CMH在慢阻肺中的具体作用和对患者健康的影响？
王蒨主任：慢性阻塞性肺疾病是一种异质性的慢性气道疾病，可呈现不同的临床表型。肺气肿和慢性支气管炎是COPD的常见表型，常伴有慢性气道黏液高分泌的特征。
CMH是指患者有慢性咳嗽和咳痰病史，病理上表现为杯状细胞增多、黏膜下腺增大和黏液生成增多，最终导致气道阻塞。
CMH的机制较复杂，涉及多种因素，包括吸烟、感染、中性粒细胞弹性蛋白酶、细胞因子以及各信号传导通路等，另外，一些负责调控气道水合作用和黏液生化成分的离子通道功能障碍，也是CMH形成的重要因素。
当持续过度分泌的黏液滞留于气道时，一方面会加重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降的进程，黏液过度分泌与第一秒钟用力呼气容积（FEV1）的下降有关；
另一方面，过多的黏液为病原菌在气道定植提供了有利条件，导致反复感染发生。
难以控制的感染及其后续产生的炎性效应产物又会促进CMH，形成恶性循环。除此之外，COPD患者黏液纤毛清除功能失调，呼吸肌无力导致不能有效清除痰液，进一步加重气道阻塞，明显增加患者的住院率及病死率。
临床研究结果显示，与不伴有CMH者相比，伴有CMH的COPD患者，气道内定植的细菌负荷更重，发生急性加重的程度更严重、频率也更高，肺功能下降幅度更大，健康状况恶化更显著，死亡的风险是不伴有CMH的COPD患者的3.5倍。在慢阻肺患者的治疗过程中，一定要关注慢性气道黏液高分泌的现象。
传统药物治疗慢性气道黏液高分泌的方法有哪些？
王蒨主任：CMH是慢阻肺等疾病的重要临床表现，减少气道黏液堆积对慢阻肺患者的治疗非常重要。传统的药物治疗方式有很多。这些祛痰药物能够促进黏液溶解清除、减少黏液过度分泌，被广泛用于缓解慢阻肺患者咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状。
祛痰药物根据其作用机制主要分为4类：黏液溶解剂、黏液动力促进剂、黏液调节剂和痰液稀释剂。
1.黏液溶解剂是含有巯基的化合物，能够解离黏蛋白中的二硫键，使痰液液化，黏稠性降低，容易咳出。包括N-乙酰半胱氨酸（NAC）、厄多司坦和福多司坦。
2.黏液动力促进剂可增加黏液的“运动”，有效提高黏液通过咳嗽的转运能力，包括氨溴索、支气管扩张剂及桃金娘油等。例如，氨溴索可通过刺激呼吸道产生表面活性剂，从而减少黏液对上皮的黏附。支气管扩张药通过增加气流和纤毛搏动来增加黏液的清除。桃金娘油等可促进黏液纤毛清除功能、增强纤毛运动、调节分泌、稀化黏液。
3.黏液调节剂可以调节黏液分泌或干扰DNA/F-肌动蛋白网络，包括抗胆碱能药物、大环内酯类药物、糖皮质激素等，其中大环内酯类药物（如阿奇霉素）在支气管扩张患者中有时并非发挥抗菌作用，而是起到免疫调节作用。
4.痰液稀释剂为恶心性和刺激性祛痰剂，包括愈创甘油醚、铵盐等，通过刺激胃黏膜迷走神经，引发恶心，反射性地兴奋气道迷走神经，促进气道分泌物增加。慢性支气管炎患者的研究表明，该药可减少黏蛋白合成，降低黏液黏度和弹性，加强黏液纤毛转运和咳嗽反射敏感性。
以上这些药物在临床实践中存在哪些局限性？
王蒨主任：尽管传统药物是慢性气道黏液高分泌治疗的主要方法，然而，在临床治疗中发现，中晚期慢性气道疾病患者对药物的反应不佳，且长期使用药物可能带来不良反应。这些局限性在临床实践中表现得尤为明显。
有些患者还存在呼吸肌无力导致不能有效清除痰液，需要借助排痰仪及侵入性操作如气管镜，才能将痰液清除。因此，临床期待新型靶向药物应用于治疗慢性气道黏液高分泌，以便更多患者受益。
针对慢性气道黏液高分泌的新型靶向药物治疗有哪些？
王蒨主任：新型靶向药物种类繁多。
他汀类调脂药物：他汀类药物如辛伐他汀，除具有降脂作用外，还可通过抑制多种炎症因子的表达，诱导细胞凋亡，减轻气道炎症并抑制由此引起的气道黏液高分泌，且其抗炎作用独立于其降脂作用。
有研究认为，他汀类药物在促进气道炎症细胞凋亡及清除方面具有直接的抗炎作用。更有研究表明，他汀类药物可降低COPD患者的发病率和病死率，使之有望成为新的祛痰药物选择。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂：EGFR信号通路是许多炎症介质诱导气道黏蛋白过度表达的共同通路，因此阻断此通路为临床干预气道黏液高分泌现象，减少患者痰液潴留提供了重要的作用靶点。
磷酸二酯酶4抑制剂：如西洛他唑和罗氟司特，抑制磷酸二酯酶4可通过减少炎症介质的释放，下调炎性反应及由此引起的黏液高分泌。新型选择性磷酸二酯酶4抑制剂西洛米司和罗氟司特可抑制慢性气道炎性疾病中多种炎症细胞和免疫细胞的活化，发挥抗炎作用，在气道黏液高分泌治疗中前景良好。
表面活性剂：代表药物为泰洛沙泊，可降低痰液的表面张力，从而降低痰液黏滞度使之易于排出。
黄酮类化合物：黄酮类化合物是从植物中提取出来的一类具有相似生物学活性的天然植物成分。目前通过大量体外及动物实验证实，黄酮类化合物具有抗菌、抗氧化及诱导细胞凋亡等广泛的生物学活性，现已运用于临床的黄酮类化合物有化橘红、银翘散、灯盏花素、柚皮素、杜鹃素、槲皮素等。因黄酮类化合物广泛分布于自然界，成本低廉，在慢性气道炎性疾病的药物开发中具有广阔前景。
速激肽受体拮抗剂：速激肽，包括神经肽A、神经肽B和P物质，是一类具有明显促黏蛋白高分泌作用的非肾上腺素非胆碱能神经递质。
这些递质可通过神经激肽1受体介导神经源性黏蛋白分泌反应。长效速激肽受体拮抗剂MEN11467能抑制分泌反应，提示神经激肽1受体拮抗剂在气道黏液高分泌疾病治疗中的作用。
蛋白酶抑制剂：如中性粒细胞弹性蛋白酶是目前已知的黏蛋白生成和分泌的最强刺激因子。可抑制臭氧诱导的杯状细胞高分泌反应和中性粒细胞的聚集。
细胞因子拮抗剂：如卡介苗，作为非特异性免疫调节剂，能够提高Th1型细胞因子（如IFN－γ、IL－12）的表达，并能抑制Th2型细胞因子，降低嗜酸粒细胞在气道的聚集浸润和气道高反应，抑制气道上皮杯状细胞的增生和化生，以及由此引起的黏液生成和分泌，达到预防和治疗目的。
嘌呤能激动剂和苦味剂：可加快纤毛摆动频率及纤毛黏液清除率，降低黏液黏度，达到祛痰效果。
在祛痰治疗方面，中草药物作用也发挥着重要作用，具有代表性的中草药物有桔梗、天南星、贝母、远志及紫菀等。
目前认为，三萜皂苷是这些药物发挥祛痰作用的主要成分。祛痰中药多为恶心性祛痰药，通过刺激胃黏膜引起轻度恶心，增加呼吸道腺体分泌，使痰液变稀而易于咳出。希望西医医生也能多了解中医药在慢性气道高分泌治疗中的效果。
2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南中强调了非药物治疗的重要性，有哪些非药物疗法在慢阻肺的管理中有显著作用？哪些非药物疗法还没有发挥其作用？
王蒨主任：非药物干预是稳定期慢阻肺治疗的重要组成部分，与药物治疗起到协同作用，包括患者管理、呼吸康复治疗、家庭氧疗、家庭无创通气、疫苗、气道内介入、外科治疗等。
患者管理：1.教育：通过医务人员的教育和患者的自我教育，可以提高患者和有关人员对慢阻肺的认识及自身处理疾病的能力，更好地配合管理，加强疾病预防，减少急性加重，提高生活质量，维持病情稳定。
教育的主要内容包括：（1）戒烟宣教；（2）慢阻肺的病理生理与临床基础知识；（3）长期规律使用药物的重要性；（4）吸入药物和吸入装置的正确使用；（5）缓解呼吸困难的技巧；（6）了解需到医院就诊的时机；（7）呼吸康复相关知识；（8）急性加重的处理方式；（9）终末期慢阻肺的伦理问题。
2.危险因素的管理：戒烟及烟草依赖的治疗。将戒烟与日常临床工作结合，首诊询问吸烟史、及时进行戒烟劝诫、合理使用戒烟药物、积极推动戒烟门诊建设及临床戒烟工作的开展。
呼吸康复治疗：呼吸康复的目的是改善慢性呼吸疾病患者的生理及心理状况，并促进健康行为的长期保持。呼吸康复可减轻患者呼吸困难症状、提高运动耐力、提高生活质量、减轻焦虑和抑郁症状、降低急性加重后4周内地再住院风险。
对于有呼吸困难症状的患者，呼吸康复应作为常规推荐。相对禁忌证包括不稳定心绞痛、严重的心律失常、心功能不全、未经控制的高血压等，或存在影响运动的神经肌肉疾病、关节病变、周围血管疾病等，或严重的认知功能或精神障碍等。
规律的运动训练是呼吸康复的核心内容。运动方式分为有氧训练、阻抗训练、平衡柔韧性训练、呼吸肌训练等。有氧训练又称耐力训练，指机体动用全身大肌群按照一定的负荷、维持长时间运动能力，常见的有氧运动包括快走、慢跑、游泳、打球等；
阻抗训练又称力量训练，是指通过克服一定量的负荷来训练局部肌肉群的一种运动方式，阻抗训练方式通常包括器械训练和徒手训练，器械训练主要包括哑铃、弹力带、各种阻抗训练器械，徒手训练采用抗自身重力方式如深蹲、俯卧撑等；
平衡柔韧训练可以提高患者柔韧性，对于预防运动损伤、扩大关节活动范围有重要作用，常见的柔韧训练包括太极拳、八段锦、瑜伽等；呼吸肌功能下降是导致慢阻肺患者肺通气功能不足、气促的常见原因之一，呼吸训练主要包括缩唇呼吸、腹式呼吸及呼吸肌耐力训练。
呼吸康复可以在医院、社区和居家等场所开展，考虑到实际情况，仍然推荐传统的医务人员监管的康复方案为首选。稳定期患者康复疗程至少6~8周，医务人员监督下至少每周2次。急性加重住院期间何时开始康复尚有争议，有研究发现出院后2周内开始康复可以减少患者再住院和死亡。
部分慢阻肺患者在行走、穿鞋、穿衣、洗漱等日常活动中会感觉气短、呼吸费力，无法完成日常生活，通过居家康复节能指导，如借助鞋拔子穿鞋、助行器行走，步行时控制呼吸比等可减少氧耗，减轻呼吸困难，可以减少患者日常生活对他人的依赖，提高生活质量。
慢阻肺患者常存在营养不良及心理障碍。通过营养干预可改善患者营养状况、总体重、运动能力和一般健康状况；心理干预可显著改善慢阻肺患者焦虑抑郁症状，增加患者治疗依从性；健康教育可提高患者自我管理能力，并可改善预后。
家庭氧疗：慢性呼吸衰竭的患者进行长期氧疗可以提高静息状态下严重低氧血症患者的生存率，对血流动力学、血液学特征、运动能力、肺生理和精神状态都会产生有益的影响。LTOT一般经鼻导管吸入，流量1.0~2.0 L/min，>15 h/d。接受LTOT的稳定期患者应有如下之一特征：
（1）PaO₂≤55 mmHg，或SaO₂≤88%，伴或不伴有3周发生2次高碳酸血症的情况。
（2）PaO₂为55~60 mmHg，患者出现肺动脉高压，外周水肿（有充血性心力衰竭迹象），或红细胞增多症（红细胞压积>55%）。
开始LTOT后，在60~90 d期间内，应对患者的疗效进行重新评估，以判断氧疗是否有效以及是否需要继续治疗。长期氧疗的目的是使患者在海平面水平，静息状态下，达到PaO₂≥60 mmHg和（或）使SaO₂达到90%，以维持重要器官的功能，保证周围组织的氧气供应。
同时也有新的研究证实，患者从运动训练中获益并不需要补充氧气来纠正SaO₂降低。因此，对于慢阻肺患者，他们在休息时SaO₂正常，但在运动过程中出现SaO₂下降，可以在没有补充氧气的地方提供运动训练计划，便于在社区开展肺康复计划。
家庭无创通气：家庭无创正压通气（hNPPV）对于存在严重二氧化碳潴留（PaCO₂≥52 mmHg，pH值>7.30）的重度或极重度慢阻肺患者，hNPPV可以改善症状、降低住院需求和病死率，尤其适合于合并阻塞性睡眠障碍的患者。
疫苗接种：疫苗接种是预防相应病原体感染的有效治疗手段。流行性感冒（流感）疫苗接种可降低慢阻肺患者的严重程度和病死率。23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）接种可降低65岁以下的慢阻肺患者（FEV₁占预计值%<40%或存在合并症）社区获得性肺炎的发病率。
在慢阻肺中，尤其是年龄>65岁的患者，推荐每年接种流感疫苗和每5年接种肺炎球菌疫苗。对于从未接种百白破疫苗（Tdap疫苗）的慢阻肺患者，建议补接种，以预防百日咳、白喉和破伤风的发生。>50岁的患者接种带状疱疹疫苗。
内科介入治疗：经支气管镜肺减容术（BLVR）。目前在国际上应用最广且我国批准临床应用的是支气管内活瓣（EBV）植入肺减容术。
外科干预：肺移植。在过去的20年里，慢阻肺是位于肺移植的首位原发病，占全球肺移植总数的31%。慢阻肺患者经过积极充分的内科治疗（包括戒烟、充分的支气管舒张剂及激素吸入、康复锻炼、长期氧疗等）无法阻止疾病进展，不适合肺减容术或肺减容术后疾病进展时，可考虑行肺移植手术。慢阻肺肺移植3个月围手术期病死率8%～9%，平均生存时间7.1年。
慢阻肺将成为未来几十年人类的主要健康挑战之一。这主要在于长期的烟草烟雾和环境污染物暴露，人口老龄化，迄今为止尚没有治愈的手段。慢阻肺的药物治疗和非药物治疗在改善呼吸道症状、生活质量和减少急性发作频率中发挥了重要的作用。
在临床工作中发现部分非药物治疗并未真正发挥其作用，需要引起关注。包括肺康复、双向转诊及分级管理、中医的非药物疗法（包括针刺、艾灸、穴位贴敷、穴位注射、穴位埋线等）、终末期COPD患者的关怀等。
如何对慢阻肺患者实现有效的全程管理？
王蒨主任：慢阻肺（COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响患者的生活质量和生存期。为了实现对慢阻肺患者的全程管理，我国医疗体系正积极推进分级诊疗，确保患者在不同阶段得到适当的诊治和照护。
基层医疗卫生机构在慢阻肺的预防和管理中扮演着重要角色。它们应向社区居民普及慢阻肺的预防知识，识别高危人群，并进行初步筛查。
对于疑似患者，基层医疗机构提供初步的肺功能测试，判断是否存在气流受限。基层医疗机构还承担着患者教育、康复治疗和长期随访的任务。长期随访包括定期的肺功能测试和症状评估，监测病情变化，调整药物治疗方案，并提供心理支持。
二级及以上医院则在慢阻肺的确诊和综合管理中发挥关键作用。这些医院进行详细的肺功能测试、影像学检查和血液检查，以明确诊断并评估患者的病情严重程度、合并症和并发症。戒烟干预是二级及以上医院的重要任务之一，通过设立戒烟门诊，提供专业的戒烟指导和药物治疗，帮助患者戒烟。在稳定期，
二级及以上医院制定规范的药物治疗方案（包括支气管扩张剂和吸入糖皮质激素等），并提供全面的呼吸康复指导。对于急性加重期的患者，二级及以上医院设立专门的急诊通道，快速处理，提供氧疗、无创通气等支持治疗，并在必要时安排住院治疗。对于疑难危重症患者，组织多学科会诊，制定综合治疗方案，并提供高级治疗手段，如经支气管镜肺减容术和肺移植。
为了确保患者在不同阶段得到适当的诊治和照护，基层医疗机构和二级及以上医院之间应建立高效的双向转诊机制。基层医疗机构在初次筛查疑诊患者、需要调整药物治疗方案、评估诊治合并症和并发症、出现急性加重或其他需要上级医院处理的情况时，将患者转诊至二级及以上医院。
二级及以上医院在明确诊断、病情稳定、确定治疗和管理方案后，将患者转诊至基层医疗机构进行长期管理。通过这种双向转诊机制，合理利用医疗资源，充分发挥不同级别医院的优势，确保患者在不同阶段得到适当的诊治和照护。
分级诊疗体系下的协同作战顺利流转，可提高患者的治疗依从性，降低急性加重的频率，延长生存期，为慢阻肺患者的全程管理提供保障。
编辑 | 李冠妍 审核 | 孙富康
