氯胺酮曾是一种派对药物，现在正被研究用于治疗抑郁症——但它是如何起作用的？
氯胺酮已从一种俱乐部药物发展成为一种潜在的精神健康治疗手段，但其安全性仍存在激烈争议。
在 Matthew Perry 不幸过量服药后，研究人员加大了研究力度，试图了解这种药物的作用原理。一项新研究终于证实了长期理论化的 NMDA 受体的存在，并精确显示了氯胺酮如何与该受体结合，这为开发更安全的抗抑郁药物提供了新思路。
氯胺酮的好莱坞大变身氯胺酮的名声已发生了巨大变化。氯胺酮曾主要作为一种名为“Special K”的派对药物而为人所知，并用作动物麻醉剂，现在一些医生开出处方，用于治疗创伤后应激障碍 ( PTSD ) 和抑郁症等精神疾病。然而，冷泉港实验室 (CSHL) 教授 Hiro Furukawa 表示，其医疗用途仍然存在争议。
批评者质疑是否应该给精神健康脆弱的人服用致幻药物。2024 年，《老友记》演员 Matthew Perry 因过量服用氯胺酮去世，这场争论愈演愈烈。他的去世引发了法律诉讼，包括对为他开具氯胺酮治疗抑郁和焦虑症的医生的指控。
揭秘氯胺酮对大脑的影响“即使撇开这一点，关于氯胺酮如何影响大脑仍有许多问题，”Furukawa 说：“十多年来，人们一直认为这种药物会阻断一种名为 GluN1-2B-2D 的特定类型的NMDA 受体(NMDAR)。 ”这个理论有一个大问题。科学家们不太确定 GluN1-2B-2D 是否存在。古川实验室的一项新研究为这一情况提供了急需的启示。
有人认为氯胺酮通过阻断一种名为 GluN1-2B-2D 的大脑受体起作用。在这里，我们看到了这种药物的化学分子（黄色）与大脑受体的特定部分（灰色网）结合的众多方式之一。图片来源：Furukawa 实验室/CSHL
证明神秘受体的存在2 月 14 日表在《神经元》杂志上的一篇论文中，Furukawa 和博士后 Hyunook Kang 证明 GluN1-2B-2D 确实存在于哺乳动物的大脑中。然后，他们重建了人类版本的 GluN1-2B-2D。他们并没有止步于此。利用电子低温显微镜 (cryo-EM)，他们捕捉到了 GluN1-2B-2D 的活动。神经科学家确定了控制 GluN1-2B-2D 运动的张力和释放机制。他们现在可以看到这种神秘的 NMDAR 如何打开和关闭其离子通道孔。他们又向前迈进了一步。他们揭示了氯胺酮可能与 GluN1-2B-2D 结合的几种方式。
捕捉氯胺酮的动态一系列令人震惊的详细可视化显示氯胺酮分子附着在 GluN1-2B-2D 的特定部位。“它就像一张网，”Furukawa 解释道：“在极短的几分之一秒内，氯胺酮就可以附着在这些部位并关闭通道。”古川和他的同事捕捉到了四种结合模式。然而，他们认为氯胺酮还有许多其他的附着方式。
氯胺酮治疗的未来人们认为氯胺酮可能通过影响 GluN1-2B-2D 运动来缓解抑郁和焦虑症状。但通道应该保持开放或关闭多长时间呢？“这可能因患者而异，”Furukawa 说。同样，氯胺酮疗法的副作用范围从轻度幻觉到完全精神病。然而，如果科学家能够确定 GluN1-2B-2D 运动如何影响大脑，他们可能能够合成副作用更少的新版药物。这可能为数百万患有抑郁症和焦虑症的人带来希望。所以，这就是 Furukawa 和他在 CSHL 的同事们下一步将目光投向的地方。
参考文献： “三异质体 GluN1-2B-2D NMDA 受体通道门控和阻断的结构基础”，2025 年 2 月 14 日，Neuron。DOI：10.1016/j.neuron.2025.01.013
来源：冷泉港实验室（CSHL）
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