面对日军的攻势。冀中军区在战役初期并未遭到重大打击。
但是不久，再次受到太平洋战争的影响，提出反“扫荡”总方针，决定:
“发动全民武装自卫，展开广泛的全面的游击战争，进行全面的坚持。一方面要求尽可能地保存军民人力、武力 ，避免 ‘扫荡 ’ 之敌人摧毁。另一方面要抓紧一切可能积极托住阵地，以消灭敌人” 。
军区命令:
“主力除必要留一部分分散坚持外，应迅速先机跳出外线，伸向反 ‘扫荡 ’ 作战重点及敌后空隙，积极向主要点线进行袭扰” 。
同时，划定各分区的破袭目标：
“六分区磨头、衡水、束鹿、深县、宁晋及石德线” ;
“七分区定县、安国、西伯草、新乐，定安线及平汉线新乐至定县段 ( 正定北 ) ” ;
“八分区沧县、青县、文安、新镇、大城及津浦、平保、津保线 ”;
“九分区饶阳、任邱、肃宁、望都、张登，高保保蠡线及平汉线 (保定至定县 ) ” ;
“十分区积极乘机向大清河挺进 ，并相继爆破北宁路 ”。
此外， 各分区还大量使用便衣编成爆破小组，向重要点线进行飞行爆破。
冀中军区预判的日军第二步作战地域深县、武强、饶阳与安平为冀中军区第六、八军分区辖区。
根据冀中军区扫荡前确定的外线作战原则和此时的敌情判断，六分区主力大部已分散提前转出预估的日军合击圈，只留下地方武装。
但是，六分区司令员王长江为了保全根据地，仍决定率领主力团的一个营留在深南根据地。
八分区主力大部同样也分散转出外线，只留基干团第30团与地方武装坚持中心区，各县党政领导机关就地坚持反扫荡，有的县委还提出“区不离区，县不离县” 的口号。此外，冀中军区骑兵团亦担负内线作战任务。
综上所述，冀中军区在反扫荡初期计划将主力冲出外线，破袭日军据点，交通线，只留少部分正规部队与地方武装作战。
但是，日军早已做好反破袭准备，且对根据地采取军事和政治双重攻势，企图彻底摧毁冀中军区。
为了指挥对冀中的第二期作战，日华北方面军于5月4日在石家庄开设指挥所，并于7日接到驻天津第27师团如下的建议电报：
综合各方面的情报判断，三角地带内之敌军主力，已越出包围圈正陆续向东北地区移动。因此，方面军应变更作战计划，将第41师团运送至天津方向，包围歼灭在于牙河、任丘、河间地区之敌军。
对此进行了研究后，华北方面军确定，仍按预定作战计划不变。其理由是：
从方面军多方面的情报看，冀中军区的主力，仍在三角地区内，因为这里是共产党多年建设起来的根据地，是晋、察、冀军区的生活基地，因此，共产党的部队不会丢掉其根据地。
而且，第27师团所提供的情报，尚未得到证实。
为了防止冀中部队由东面的滏阳河一带越出包围圈，日军对独立步兵第29大队增加部分兵力，令山崎武四的骑兵第13联队，于5月8日从束鹿进至衡水、武强一线的滏阳河以东地区布防。
参加第二期扫荡冀中的日军主力第41师团，5月初已在山西做好了准备。
日军的普通师团只有12000人，而这个师团的实数是17050名，在进发的途中，日军大本营向其全军发布了如下“赫赫战果”的战报：
5月6日，防守菲律宾的美军远东司令温立特中将，在日军四面围攻马尼拉湾口哥黎希律岛要塞的情况下，被迫宣布投降，7日向进攻菲律宾的第14军司令官本间雅晴中将签订了投降书。
7日，裕仁天皇向进攻菲律宾决死敢斗之皇军，下赐了敕语。
5月8日，进攻缅甸之饭田祥二郎中将15军所属渡边正夫第56师团，攻占了缅甸北部重镇密支那 ，实际是5月7日攻占，发布消息为8日 ；
该师团的一部由缅甸北部进入中国云南省的芒市、龙陵之后，5日到达了龙陵县境怒江西岸之惠通桥桥头；该师团另一部正攻向龙陵西北约60公里之腾冲。
……
这些战报，对华北方面军的指挥机关及其进攻冀中的部队，起了很大的鼓舞作用。
清水规矩第41师团先头部队到达石家庄的列车，按预定计划向邯郸开进，以图欺骗八路军的侦察人员。
为了保守秘密，该师团指挥所直至5月10日才在深县开设。
当天，第41师团的列车分别从邯郸、邢台返回石家庄，随之开入德、石线。
为统一指挥在三角地区的围歼作战，日华北方面军确定:
原在滹沱河以北白泷理四郎的两个步兵大队、坂本吉太郎的独立步兵第12联队、小川雪松的独立步兵第29大队、在滏阳河东岸的山崎武四骑兵第13联队、在束鹿的独立混成第9旅团之独立步兵3个大队，统归第41师团师团长清水规矩指挥。
5月11日拂晓，第41师团指挥所部对冀中地区开始第二期的全面大扫荡。
第41步兵团长奥村半二少将，以4个步兵大队（共指挥6个步兵大队）于5月10日夜间，在衡水及以西的王家井、新城（旧束鹿）的铁路沿线下车，拂晓后，突然向北围攻深县东南约20公里的护驾池一带。
独立混成第9旅团的部队，于5月11日拂晓由深县及以西的旧城镇、位伯，攻向深县西北约20公里的角邱；在滹沱河北的110师团的两个步兵大队为配合独立混成第9旅团的进攻，一路由安平向西南、一路由马里向东南对角邱进行合围。
滹沱河以南、滏阳河以西、石德铁路以北的三角地带，南北长约60公里、东西宽约80公里。
第41师团于12，13日，又命奥村，池上两部对武强至安平的道路东北地区进行反复“扫荡”，冀中军区坚持于深县等处的内线部队被挤压至饶阳、武强县境内。
在日军紧接着对冀中根据地腹地划分区域、分区“扫荡”的行动中，冀中军区内线各部队遭到日军合击。
12日凌晨，日军从沧石路沿线各据点出发，分路进兵，从深安路以东、滏阳河以西、沧石路 以北、滹沱河以南向我‘合围’。
在东西长二三十公里，南北长一二十公里的封锁线上，日本兵一个挨一个，并肩向中心推进，连庄稼地里的野兔都被赶得东跑西窜。一天下来，骑兵团三四百名指战员壮烈牺牲。
13日，冀中军区领导机关率领第27团等，转至滏阳河以东地区。
14、15日，日军又以深县东北和安平地区为“扫荡”重点。同时，命小川、山崎两部队向滹沱河北岸地区“扫荡”。
在该区域内的各县城、村镇已有日军的很多据点，敌第41师团指挥上述这样多的进攻和外围设伏部队，经5天的合围作战与反复扫荡至5月15日结束。
冀中八路军作战旧照 图片来自网络
八路军奋力突围，在三角地带内的冀中军区部队，一部已越出这一地区。到达敌兵力薄弱的据点和铁路附近，一部则仍在三角地带内对敌进行游击作战，主要是以连、营为单位，夜间进行活动。
总之，敌人虽然占领了三角地带，而抗日部队并未完全离开这一地区。
七分区5月15日后集中部分部队三次向日军的城镇和交通线进攻，结果是第一次奔袭定县未果，毁敌城关桥梁一座 ，第二次当日就遭到邯郸、东长寿、寨里和南孟等据点敌守备队的进攻。激战竞日……黄昏后，被迫返回我原中心区，第三次亦是受日军数个据点合击，激战至黄昏……被迫退回我原中心区。
然而此时，冀中军区内部上下出现“日军大扫荡快要结束”的说法，从天津、保定等大中城市收到的情报中，也出现日本天皇被刺的谣言。加上对国际形势的误判，出现了华北日军“扫荡”主力已撤退的错觉。
冀中军区遂于5月15日下达反清剿命令:
“主力除一部仍留基本区及少数机关未能跳出外，大部均已脱出包围，我之反合围已获得初步成效”，“德对苏夏季攻势已开始，日寇有发动北进配合可能。因此，对我‘扫荡’有更加急迫与迅即转人‘清剿 ’ 阶段之势”。
命令提出:
反清剿的关键在于保存干部，保存地方下层组织，保存青壮年与加强农村团结；在外线主力军不是分散活动，而是集中一定兵力袭击重要城镇与交通线。
另一方面，冀中军区对日军依然保持警惕，考虑到日军因其合围扑空，有移兵一部回到外线重组合围的可能，冀中军区把当前阶段定位为处在敌人准备再合围与转入‘清剿’ 的时期”，提醒各分区准备反对敌人之再合围‘清剿 ’。
这时，日军正在准备对冀中核心地区进行第三期作战，从5月16日开始，其计划是：
（一）第41师团，续续扫荡滹沱河以南、滏阳河以西之三角地区。
（二）白泷理四郎的第110步兵团与小川雪松之独立步兵第29大队，以高归、饶阳一线为界，110步兵团扫荡该线以西的滹沱河以北、29大队扫荡该线以东的滹沱河以北地区。
（三）第27师团在白洋淀东南的任丘地区，搜索围歼越出包围圈的冀中军区部队。
5月20日，日军“扫荡”冀中区外围青县、建国地区。同日，八路军冀西，冀南军区各部队对京汉，石德各地进行全线破袭，以配合冀中军区作战，但由于第110师团准备充分，未获得重要战果。
5月23日，已返回根据地的六分区部队在深南遭到日军合击，八路军则巧妙运用“离合集散”的战术，全面分散潜伏，以三击(迎击，侧击，尾击)和三速(速战，速撤，速决)的战术，灵活机动阻击敌人。
日军战史称：
“敌军之行动敏捷，当初不容易加以捕捉，但到处均发生不期遭遇战，亦有据守部，进行顽强抵抗之敌，24日的‘扫荡’战更获得相当大的战果。”
经过连日苦斗，六分区主力被压缩到深县东南地区。同日，位于冀中根据地核心区外围的任河大地区也被日军“扫荡”，蒙受不小损失。
5月25日，日军第三期第一阶段作战结束，次日开始第二阶段作战。
华北日军鉴于三角地带尚有残敌潜伏继续游动，同时外围之敌亦有加以策应蠢动之状况 ，决定主要攻击沧县、高阳、望都之线以南为主之冀中地区的敌军势力，尤其实施三角地带内之根据地设施的清除工作，同时建设据点碉堡，隔断壕等设施，并强力推行与此密切结合之各项建设工作，计划进行15天。
冀中日军岗楼旧照
为此，日军设立“真渤特别行政区”，管辖冀中22县，由第41师团对于该地进行警备，白泷部队和小川部队归还原建制，重新派遣第110师团和第27师团参加作战。
5月28日，八路军在安国西南一带，以村庄和地道为掩护，狠狠地打击了163联队大江芳若少佐第1大队；5月29日第163联队进藤荣次郎少佐第3大队的第11中队，在蠡县东南的西张岗，遭到冀中第8军分区所属23团约600人的有力打击。
日军对冀中扫荡损失最重的是独立步兵第12联队，该联队有两个大队至河北参与作战，5月29日，该联队第1大队长菅泽直记少佐，率其部队围攻深泽以东白庄的冀中军区部队时，遭到很大伤亡，大队长菅泽直记少佐被击毙。
1942年6月1日，冀中军区电告中央军委，八路军总部和晋察冀军区，冀中军区主力部队准备转移。
6月4日，冀中军区命令各军分区部队向冀南和路西转移，自拟路线，自定移动时机。
6月8日，八分区司令部在肃宁薛村遭日军合击，司令员常德善和政委王远音壮烈牺牲。
当日，独立步兵第12联队长坂本吉太郎大佐，得悉冀中军区主力一部，在深泽以北的西固罗、宋庄一带集结，于是急令在深泽的第1大队、在安平的第2大队，以及联队部从角邱分路向西固罗进发，9日晨在该地与冀中部队发生激战。
中午，守军向南转移至宋庄，坂本率其第1、第2大队进行尾追，下午，冀中部队依托宋庄进行了猛烈反击，一直战斗至6月10日的早晨，守军先撤向以南的深泽敌占区，随之突然向右，从敌人兵力薄弱的地区通过，转至安国以西、定县以南的沙河、李亲顾和邢邑镇一带，终于摆脱了敌人。
在6月9日、10日的激战中，冀中部队击毙了大批敌人，指挥这次作战的敌独立步兵第12联队长坂本吉太郎大佐受重伤。
6月12日，冀中军区首脑机关在冀南威县掌史被日军包围，他们坚持到夜晚，利用夜幕成功突出日军包围，转进至太行山，其他部队也蒙受不小损失。
第41师团“扫荡”石德路以南地区，6月11-13日在枣强附近击退冀南军区部队，自称“敌军遗尸172具的战果”，其后回师石德路以北地区继续“扫荡”。另外，独立混成第8旅团于6月12日在威县以北地区，击退冀中军区部队。
在此次战斗中，伪军也参战。15日，真定道400名警备队参加了无极附近的作战。
在第三期作战中，日军另一个重要目的就是对根据地进行政治清剿，以破坏中共党、政、军 、民间各级组织及影响力。
为此，日军在大规模修路建碉，分割根据地的同时，大力搜捕八路军干部及隐藏的武器物资和建立伪组织。并打出“光打八路军，不打老百姓”、“在野外是八路军，在村里的是老百姓”、“参加集会的是老百姓，藏在家里的是八路军”的口号，分化八路军和老百姓。
同时，在各村建立维持会，提出“没收逃亡民众土地和先用法币再换伪钞的土地金融政策”。由于冀中区在思想、组织、政治上准备不足，给冀中区中共基层组织产生极大破坏。
为了对被俘人员开展劝降工作，日军将以往被俘人员一部转来冀中，包括原冀中军区第10军分区司令员朱占魁。
据日本战史记载，朱占魁于1941年11月27日，在保定以南约30公里的大李各庄战斗中，被敌第110师团新美二郎大佐的第163联队所俘，在送至北平后，冈村宁次会见了他。以后即转至伪组织华北政务委员会的“启新院”，进行约两个月的反省，对其进行怀柔和策反。
冀中作战时，日军企图启用朱占魁进行所谓“政治工作”，但其在5月28日在望都附近“乘机”跳下火车面找回了原部队。
另据国内史料， 1951年11月，其因历史问题被判处无期徒刑，1975年3月5日获特赦，1979年予以平反。
据日方史料记载“使坚强的共产党员变节背叛确实是很难办到的”，可见朱占魁没有投敌，且态度坚决。
很快，冀中军区陷入困境。地方民兵武装和民众给予的支援大幅减少，据时任冀中根据地武强县委书记严镜波回忆：
“维持会有的通知送情报，有的来求情：‘鬼子知道会把全村杀光烧光，老百姓遭殃，你们心里也不忍’。婉转地把我们拒之村外”，“面对强敌，部分同志失去了抗战胜利的信心，有的人躲进据点或回家隐蔽，也有人带队投敌”。
其次，日军同时在根据地腹和地外围“扫荡”，大大压缩了冀中军区部队的活动空间。冀中军区在战后总结中谈日军第二期作战结束后，向外线“进行奔袭合击，到处建立临时据点，对我转出外线之主力，则以连续奔袭与拉网式的合击，以图与其内部围剿的兵力互相呼应……阴谋使我军内无立足之地，外无喘息之机”。
同时，冀中军区部队后勤补给出现困难。而且战前配发的弹药本就极为有限，在致第六分区部队在5月23日李家角战斗中子弹所剩不多，战士不得不用砖头作战。
还有，冀中的地形环境已不利八路军大规模机动作战。自五月下旬以下，我根据地逐步被敌人碉点沟路所分割，敌人的碉点间逐步构成了步兵的火力联系。我军遂处于敌人战术包围之中”。
而且，日军把我于1938年所挖的道沟大部平毁。另外，冀中军区情报通信系统遭到打击，上下级间联络经常中断，严重影响作战，就连无线电通讯，也难以保证，时常不能按时发出和接收，造成各级指挥部对战役情况完全不了解。
面对危局，冀中军区领导机关终于明确:
冀中为敌北进之后方基地，敌欲确保已具决心，日军反复奔袭我之主力与机关，使我无立足之地，无喘息之机，目前形势之严重非短期所能打开，因此我之方针，除不放弃一切可能与敌作斗争外，必须尽一切可能保存力量，以待时机。
6月20日后，部分日军开始撤走，第41师团在冀中地区转入作战警备状态，全面分散部署，修碉、筑路和挖沟。
经1个月又20天的作战，敌在冀中的大扫荡，于6月20日结束。这一天，华北方面军向大本营作了如下报告：
冀中军区受到歼灭性打击后，除在白洋淀、文安洼尚有集团共军外，在冀中地区仅有小股活动。
此次作战的战果如下：
（一）交战286次，共军交战兵力为58330人。
（二）共军遗弃尸体9098具，被俘5197人，另有嫌疑者20568人。
（三）主要缴获：山炮5门，迫击炮209门，重机枪7挺，轻机枪59挺，步枪9101支，掷弹筒22门，自动步枪179支，自行车794辆，电话机97部。
（四）摧毁设施：兵器库58座，被服库48座，粮秣库16座以及其他。
（五）作战损失：战死161人（内军官9），战伤323人（内军官14）。
冀中作战结束后，日军第41师团即进驻至德州，同时指挥驻于束鹿的独立混成第9旅团。
该师团的防区与驻天津的第27师团中国驻屯步兵第3联队作了些调整，其布防态势如下：
师团司令部位于德州；第41步兵团司令部位于沧县；第237联队位于衡水；第238联队位于东光；第239联队位于献县；山炮兵第41联队位于阜城。
