崇祯十四年十二月二十三日，李自成亲率五十万大军卷土重来，第二次大规模围攻十三朝古都开封。

据史料记载，李自成这次攻打开封前后共计二十天，战况极其惨烈，双方都竭尽全力，可谓不惜血本。为了确保开封不失，崇祯帝令督师丁启睿入开封协守。丁启睿加上巡抚高名衡、总兵陈永福、推官黄澍、知县王燮等组成了开封防务的领导班子，各个官员分片包干，画地死守。城内五十以下的男子都要登城协守，若发现家中有丁壮不上城者，全家处死。

经二十日血战，李自成绞尽脑汁，强攻、炮轰、穴地埋炸药轰城墙、围困、火攻......方法用尽，因城内军民拼死抵抗，甚至断粮、天气奇寒缺乏冬衣、“军士冻饿死者殆以千计”也不屈服，仍精血守城，李自成不仅未能攻破开封城墙，反而使农民军的人马死伤惨重，城根下尸积如山，血流成河。

有人说李自成两次攻开封而不下，这是天意。正月十三日凌晨，李自成、罗汝才再次集中兵力，在已经挖掘成功的洞穴里安放炸药，打算轰塌城墙后强行突入城内。当炸药引爆后，城墙外侧碎石横飞，竟将不少准备发起进攻的农民军将士击伤以至击死。开封城墙坚固，被炸后仅存数尺，没能崩断或炸塌，农民军先锋无法由此突入。费劲力气仍未将城墙炸出一道缺口，反而伤了不少自家兄弟，这使李自成很是懊恼。

这时，探马来报，说明军悍将左良玉已率大军朝开封驰来，不日将至，可能是救援开封。李自成督军围攻开封已达二十天，仍久攻不克，且人马死伤颇重。现在左良玉又率援军袭来，为免内外夹击的不利处境，“遂于正月十四解围”，李自成撤开封围后引军前往郾城去迎击左良玉部......

撤围后，李自成接连取得了郾城、襄城两次大胜，挫败左良玉、射杀陕西巡抚、新晋三边总督汪乔年及其麾下悍将孙盛、徐芳以及投降明军的原农军首领、“射塌天”李万庆，斩获无数。史载 ：

李自成在郾城、襄城两次大破官军，“获马两万（匹），降秦兵又数万，威震河、洛” 。

两次大捷使李自成一扫晦气，信心爆棚，接着又步步逼向令他没齿难忘的开封。

在开封外围的朱仙镇，李自成、罗汝才击溃剽悍善战的左良玉，得骡马七千余匹，纳降数万左部军士。李自成、罗汝才取得朱仙镇大捷后，回过头去继续包围开封。这次李自成鉴于前两次的经验教训，改变策略，以主力围困开封，另“分党四出，势如破竹” ，即分兵陆续攻取了开封周围的数十个州县， 使开封失去拱卫，彻底沦为一座孤城。

李自成围而不攻的策略颇有效果。随着时间推移，城内粮食告急，饿死者僵卧道旁，《民史》说：

“围至八月，城中粮尽，民死大半......十室九空，饿死者十之三”。

高名衡无计可施，只得向城中富户逼捐，以保障守军不饿肚子。到七月中旬，高名衡发现城外农民军似有懈怠，于是遴选出一万五千精锐步骑，于七月十五日凌晨突然从西门杀出，直捣李自成大营。农民军猝不及防，被砍死不少人，官军趁乱抢夺一批牛马以及粮食退入城中。官军这次偷袭得手，抢得马牛骡三百多匹，还夺得部分粮食以及器杖，打死打伤五百余农军官兵，称得上小胜一场。李自成吃亏后，提高了警惕，对开封围困得更水泄不通。

当然，这样的小胜只能缓解一时，无法解决城中缺粮的窘境。不久，城中缺粮仍然继续，而且愈发严重。城内长久乏粮，城外久围不打 ，为解决困难，官兵只好杀食战马，以充饥肠。马匹毕竟有限，杀马只是权宜之计，自然无法解决缺粮的困境。城内百姓被饿得“形骸如鬼，奄奄气息仅存”，最终竟然出现人吃人的骇人场景，更有父母“易子而食”，富户杀仆充饥，壮者以弱为食......人性中最残忍的一幕屡屡上演。

即使这样，城中守军仍死战不降。李自成、罗汝才大军围城四个多月，开封内无粮草，外无救兵，守军在周王朱恭枵、巡抚高名衡的指挥下，不时趁夜开城偷袭农军。虽然对李自成造成了一些麻烦，但却有惊无险没有大的成效。

见李自成围而不打，且无退兵之意，长此以往必将破城，有幕僚向周王和高名衡献计：

贼营靠近黄河大堤， “以为河决则贼可尽，而城中无恐”。

所以守城主将高名衡当机立断，立即掘黄河堤坝以引水冲淹敌营。无独有偶，久围开封而不下的李自成和高名衡心有灵犀， 他也几乎同时想到了水攻开封的毒计。

史载， 崇祯十五年（1642）九月十五日深夜，一场人为制造的黄河大决口惨剧降临到中原父老的头上。当时黄河正涨水，水势正旺，高名衡派兵在朱家寨一带掘开一道河堤，大水咆哮而下，朝农民军大营席卷而来。李自成、罗汝才等有所察觉，大军已经“移营高埠”，被洪水卷走、吞噬者并不多，死伤有限。

李自成同样派人在马家口开挖河堤以冲灌开封城明军。开封虽然城池坚固，外侧新筑的羊马城有抵御大水得到功能，但由于城门堵塞不严密，汹涌大水从城门缝挤入，灌漫入城，随后水势越来越猛，惊涛骇浪竟冲毁城门，咆哮卷入，开封这座古城很快陷入一片汪洋中，周王府宫殿以及巡抚衙门仅“略露屋脊” ，城中大街旁鳞次栉比的商铺和星罗棋布的民宅全被洪水淹没，军民人等数十万喂了鱼鳖。正在围困开封的李自成部下万余将士也因水势迅猛，移营不及被怒涛卷走、吞噬。

开封城里的百姓最可怜，房屋财产荡然无存，因事起突然，水势凶猛，又没得到预警，几乎无人幸免，大多数葬身水底。周王以及家眷在高名衡的保护下乘船逃走，安全脱险 ，“士民从而济者不及两万”。官军“云决河灌贼，不意反为贼所灌”，损失异常惨烈。

明军、农民军共同酿成了水灌开封的人间惨剧，堪称惨绝人寰。

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