泰达国际心血管病医院 郑 刚

肥厚型心肌病（HCM）是一种相对常见的遗传性心脏病，被认为影响0.2%的人群（1/500）[1]。HCM的临床表现从年轻时的心源性猝死到低风险无症状老年患者的偶然检测。HCM的特征是在没有引起左心室压力负荷的情况下，如系统性高血压或主动脉狭窄，出现了无法解释的左心室肥大（LVH）。当基底隔膜水平的LVH导致左心室流出道阻塞（LVOTO）时，就会发展为肥厚性阻塞性心肌病（HOCM），通常由于Venturi效应和阻力而与二尖瓣的收缩前运动（SAM）相结合。作为LVOTO的结果，可在休息时、Valsalva深呼吸刺激下或运动作为一个动态过程时观察到高压梯度。

流出道阻塞也可能与HCM相关的异常乳头肌结构或二尖瓣前叶的伸长有关，典型的具有高动力收缩性的小左心室腔将有助于增加左心室流出道梯度。在细胞水平上，HCM与肌细胞肥大和肌节紊乱有关，进行性疾病导致与电再进入回路相关的心肌纤维化和室性心律失常风险[2]。考虑到包括心脏磁共振（CMR）成像在内的现代成像技术的进步，在当前的HCM研究中，心肌内膜活检很少作为组织学诊断工具进行。然而，在诊断不确定的情况下，怀疑是表型检查，或者在心脏性猝死（SCD）的情况下进行活检确认可能合适。

1 遗传

遗传性HCM通常是由编码肌节蛋白的基因变异引起，这是一种常染色体显性孟德尔遗传特征[3]。变异分为路径致突变（P）、可能致突变（LP）或不确定显著性变异（VUS）。肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）和肌球蛋白重链7（MYH7）是遗传解释HCM的主要原因[3,4]。最近一项荟萃分析计算了HCM家族中34%的致病性肌节变异患病率，在级联筛查期间发现的携带P/LP变异的非先证者亲属中有57%的外显率[5]。基因型阴性和表型阳性HCM患者往往发病较晚，可能具有多基因病因，与肌节基因变异携带者相比，不良心血管后果的风险较低[6]。在没有家族史的情况下，老年患者的HCM基因检测结果较低，有数据表明，HCM的顶端优势形式与肌节基因变异的相关性较低[7]。

2 钙化性主动脉狭窄

2.1心电图（ECG） 通常是心脏病患者进行的第一项检查，很容易获得，而且操作简单。典型的HCM心电图特征，包括深T波倒置和LVH标准，可能会引起对HCM表型的怀疑，但不能单独诊断。LVH有几种心电图诊断标准，但敏感性较差[8]。建议每年进行一次重复动态心电图监测，但取决于家族情况，以排除非持续性室性心动过速作为SCD的独立风险因素，并考虑一级预防ICD。2.2 超声心动图 经胸超声心动图（TTE）是检测LVH和评估收缩和舒张功能的极好工具。HCM的LVH模式可能是同心型、不对称间隔型、螺旋型、孤立性基底间隔型或心尖型。不对称性间隔肥大（ASH）定义为间隔壁厚度与相应侧壁的比值为1.5:1[9]。整体纵向应变定量的心肌变形成像（GLS）是心室功能的敏感标志，在检测早期心肌功能障碍方面优于心电图分数[1]。二维超声心动图有一些局限性：一些体重指数高或呼吸系统疾病的患者超声心动图窗口较差，限制了对心脏结构和功能的评估；隔缘小梁的包含可能高估了隔厚度；心尖有时可视化较差，有可能错过心尖变异HCM表型。阻塞性HCM被定义为静息时或有刺激（蹲下或瓦尔萨尔瓦动作）时静息LVOT梯度>50 mm Hg，所有接受经胸超声心动图检查的患者都应常规进行此项检查。如果阻塞机制不确定，应考虑对HOCM患者进行经食道超声心动图（TOE）检查，并评估二尖瓣装置，为潜在的间隔缩小手术做准备。2.3负荷超声心动图 症状与左室肥厚程度不一致的患者应在跑步机或静态自行车上进行生理负荷超声造影，作为I类适应症[1]。运动时梯度增加到50 mm Hg以上是HOCM的诊断，患者有资格接受相应降低LVOT梯度的治疗。2.4心脏心脏磁共振（CMR）成像 已被公认为确认HCM及其表型最敏感的成像方式。电影成像CMR技术的高空间分辨率能够准确评估室壁厚度，有力地检测与SCD风险增加相关的心尖HCM表型和心尖动脉瘤，以及与心肌的基因变体携带者的亚临床和早期表型相关的心肌隐窝/裂隙[10]。在亚临床早期阶段，特征性心尖肥厚之前可能会出现心尖逐渐变细和相对而非绝对的心尖LVH的丧失，这是一种微妙但可疑的现象[11]。CMR的另一益处是组织表征和晚期钆增强（LGE）成像对心肌瘢痕的评估；特征性模式涉及最肥大节段的中壁和右心室（RV）插入区的显著局灶性增强[12]。疤痕负担被认为是预后不良的标志，无论是二元分类（阳性与阴性）还是正式定量。弥散和广泛的LGE>15%的左心室质量被认为是一个独立的风险因素[13]。

3 HCM表型

几种可出现心室壁增厚的心脏病可以出现类似于HCM的表型，准确的诊断包括评估病史，结合实验室和多器官成像测试，特别是CMR。基因分型可能有助于边缘病例，肌节基因变异的确认表明潜在的HCM表型。3.1 高血压性心脏病 系统性高血压与LVH有关，在血压失控的情况下，心肌瘢痕形成明显。因此，建议在确诊高血压患者中诊断HCM时要谨慎。有临床特征表现，有高血压病史的患者存在潜在的HCM，包括心电图上的深T波倒置、间隔壁厚度超过15 mm、尽管血压持续正常，但在系列成像上LVH消退失败以及心肌瘢痕形成的高负担[12]。3.2 Anderson Fabry病（AFD） AFD是一种罕见的溶酶体贮积障碍疾病，由α-半乳糖苷酶基因变异引起，并作为X连锁隐性疾病遗传。建议在男性HCM患者的常规实验室筛查中评估α-半乳糖苷酶活性；需要进行基因检测以确认AFD女性携带者。心脏外并发症包括肾功能衰竭、胃肠道症状、皮肤损伤、神经性疼痛和听力损失。在家系中没有男性间传播的家族史可能表明HCM表型患者患有AFD。AFD与同心左心室壁增厚、心电图PR间期短、CMR基底下外侧中壁增强（显示为继发于慢性炎症）和典型的低固有T1值有关[14,15]。正确诊断至关重要，因为AFD患者有资格通过专科中心接受靶向酶替代治疗（ERT）。有症状的房颤患者每两周静脉注射一次酶替代疗法，通过减少神经性疼痛、胃肠道症状等改善生活质量以及运动不耐受，有纵向数据显示心脏病进展延迟和心血管事件发生率降低。早期用ERT治疗AFD可能会阻止左心室增厚的发展，或导致轻度左心室肥厚消退，但对晚期疾病的治疗反应较差。口服α-半乳糖苷酶A结合亚氨基糖的伴侣酮治疗促进折叠和转运到溶酶体。伴侣分子migalastat已被证明可以降低左心室质量指数，但其反应是剂量和基因型依赖性的，需要密切监测[16]。3.3运动员的心脏 运动诱导的生理性心肌重塑和心肌病变之间存在显著重叠，因此，在有专业运动史或高水平耐力运动史的患者中，HCM的诊断具有挑战性[17]。CMR上没有心肌纤维化提示运动员的生理适应，而不是HCM。室壁厚度在12~15 mm之间有一个灰色区域，根据CMR评估，较高的细胞外体积更容易引起HCM[18]。运动员室壁厚度>15 mm更符合HCM；为了证实运动员的心脏表型，可能需要去训练和LVH随后消退的证明。3.4淀粉样变性心脏（Amyloidosis） 淀粉样变性是一种以病理性不溶性纤维沉积为特征的疾病，可导致左心室增厚和功能障碍。通常影响心脏的淀粉样蛋白病的两种亚型如下：AL，与浆细胞发育不良、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和巨球蛋白血症有关，其中纤维原由免疫球蛋白轻链组成；和ATTR，来源于转运蛋白转甲状腺素（TTR）[19]。ATTR淀粉样变性进一步细分为野生型（ATTRwt）和遗传/变异型ATTRv，前者通常与老年高加索男性有关，后者继发于100多种基因变异。心脏ATTR淀粉样变性与极少数（24%）的不对称间隔肥大有关，因此在没有组织特征序列的情况下，很难用常规2D超声心动图或CMR电影成像来区分HCM[20]。应变分析提高了经胸超声心动图的敏感性，淀粉样变性表现出相对的根尖保留是一个特征[21]。心脏MRI是排除淀粉样变性为HCM表型的决定性测试，具有典型的整体增强模式、钆造影剂快速冲洗、钆动力学异常和“反向无效”，以及天然T1值和细胞外体积升高[20,22]。在疾病过程的早期阶段，HCM和心脏淀粉样变性的CMR表现有重叠。锝标记的骨闪烁显像剂，99 mTc焦磷酸盐（99 mTc-PYP），99 mTc-羟基亚甲基二磷酸（99 mTc-HDP）和99 mTc-3,3-二膦酰基1,2-焦磷酸（99 mTc-DPD）对心脏ATTR淀粉样变性的敏感性高于AL亚型，其敏感性>99%，并且在没有浆细胞克隆的情况下不需要心肌内活检来提示AL淀粉样变性[23]。转甲状腺素基因测序通常包括在HCM基因检测面板中，以最大限度地降低误诊风险。系统性AL淀粉样变性是用化疗药物来抑制单克隆蛋白的产生的，历史上包括高剂量的美法仑（Melphalan）和地塞米松，但最近联合使用环磷酰胺/博瑞唑单抗/地塞米松（Cyclophosphamide/Bortezomib/Dexathasone），并添加新的单克隆抗体达雷木单抗（Daratumumab）[24]。ATTR淀粉样变性是重要药物开发的重点，其治疗策略靶向TTR稳定（氯苯唑酸[Tafamadis]、Acoramidis）、TTR沉默（小干扰RNA分子Patisiran和Vutrisilan、反义寡核苷酸inotersen和使用CRISPR/Cas9的基因编辑）或TTR清除（多西环素[Doxycycline]和牛磺酸[Tauroursodeoxycholic acid]）。最近，靶向TTR沉积物的抗单核抗体显示出有希望的结果[25]。包括两种或两种以上TTR治疗的联合治疗有望成为治疗ATTR淀粉样变性患者的长期策略，有待进一步研究。3.5 罕见的情况 HCM表型的罕见原因通常是有潜在代谢原因的情况，通常存在于儿童时期。糖原储存障碍，包括Danon病和Pompe病，与严重的非阻塞性和同心性心肌肥大有关，与传导系统疾病、全身肌无力和发育不良有关。疾病之间的遗传模式不同，Danon病典型为X连锁，Pompe病通过常染色体隐性传播，PRKAG2通过常染色体显性传播[26]。线粒体疾病以母系模式遗传，与向心LVH、心电图预激、神经系统和发展为精神障碍有关：RA病可能表现为HCM或限制性心肌病表型，与先天性心脏病和骨骼异常有关，弗里德里希共济失调与极端LVH有关，与经典神经系统体征和自身隐性遗传模式有关[1]。

4 活检

HCM的组织学标志是与肥大、置换和间质纤维化相关的肌细胞紊乱。显微镜检查可以在心肌内活检组织上进行，尽管在包括CMR在内的现代成像技术时代，这种检查在临床上很少进行，CMR对确定诊断具有高灵敏度。活检通常仅限于未确定的猝死病例，通常需要专业心脏病理学家的意见来区分特发性左心室肥厚[27]。活检时确认HCM应促使进行详细的家庭筛查，以发现有HCM相关并发症潜在风险的亲属。

小结

HCM是一种常见的遗传性心脏病，有可能出现包括心源性猝死在内的严重并发症。早期诊断允许进行适当的风险分层和及时干预，以最大限度地减少不良后果的可能性。筛查协调不力的影响是显著的，要么是高风险人群的亲属失踪，要么是低风险人群的预期寿命缩短。本文旨在引导临床医生通过诊断途径找到新的治疗方案。有几种疾病临床表现类似于HCM，本文讨论了如何将这些疾病与HCM区分。最近发现总结了肌球蛋白抑制剂和未来基因编辑疗法在现代临床决策中的最新进展。及早发现将有助于迅速转诊到专科中心。

专家简介

郑刚 教授

现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委

本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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