加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，高脂肪和高糖饮食会导致 DNA 损伤，导致脂肪肝患者罹患肝癌。他们的研究结果揭示了潜在的治疗策略，并强调了不良饮食对细胞健康和癌症风险的严重影响。
肝细胞试图关闭作为对抗癌症的防御机制，但这种策略并不是特别有效。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员对肝癌的发展提供了新的见解，肝癌是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。
他们的研究发表在《自然》杂志上，强调了细胞代谢和DNA损伤之间的复杂关系，这种关系促使脂肪肝疾病发展为肝癌。这些发现为预防和治疗肝癌开辟了新途径，同时加深了我们对癌症发展方式和饮食对 DNA 的影响的理解。
在过去 20 年中，肝细胞癌 (HCC)（最常见的肝癌类型）病例激增了 25-30%。导致这一增长的一个重要因素是脂肪肝患病率的上升，目前美国有 25% 的成年人患有脂肪肝。约 20% 的脂肪肝患者会发展为更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，这显著增加了罹患 HCC 的风险。尽管如此，驱动 MASH 发展为肝癌的机制仍不太清楚。
“从脂肪肝发展为 MASH 再发展为肝癌是一种非常常见的情况，其后果可能是致命的，”加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系杰出教授 Michael Karin 博士指出：“当你患有 MASH 时，你要么最终毁掉你的肝脏，然后你需要一个新的肝脏，要么发展为常常致命的肝癌，但我们仍然不了解在此过程中亚细胞水平上发生了什么。”
肝癌发展中的 DNA 损伤和细胞衰老研究人员结合使用小鼠模型和人体组织标本及数据库来证明，富含脂肪和糖的 MASH 诱导饮食会导致肝细胞 DNA 损伤，从而导致其进入衰老状态，即细胞仍然活着并具有代谢活性但不再分裂的状态。
衰老是细胞对各种压力源的正常反应。在理想情况下，衰老使身体有时间修复损伤或清除受损细胞，以免它们进一步增殖并变成癌细胞。
这些图像显示了显微镜下的小鼠肝脏切片，其中肿瘤用黄色和绿色勾勒出轮廓，表示细胞内不同蛋白质的表达。左栏是对照组。在中间栏中，检测到的蛋白质（TBG-Cre）在所有肝细胞中都有表达，因此整个图像呈现绿色。在右栏中，检测到的蛋白质（p21-Cre）仅在衰老的肝细胞中表达。由于绿色仅在肿瘤区域内可见，因此结果表明肝肿瘤源自先前衰老的肝细胞。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部
然而，研究人员发现，这种情况在肝细胞中不会发生。在肝细胞中，一些受损细胞在这个过程中存活了下来。
Karin 博士表示，这些细胞“就像定时炸弹，随时可能再次开始增殖，最终变成癌细胞。”
“对肿瘤 DNA 进行全面的基因组分析表明，它们源自被 MASH 损伤的肝细胞，强调了饮食引起的 DNA 损伤与癌症发展之间的直接联系。”研究报告的共同作者、加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学与生物工程副教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心成员 Ludmil Alexandrov 博士补充道。
衰老的潜在治疗方法和见解研究结果表明，开发新药来预防或逆转 DNA 损伤可能是预防肝癌的一种有前途的治疗方法，特别是对于患有 MASH 的人。
“未来有几种可能利用这一技术进行治疗，但探索这些想法需要更多时间和研究，”Karin 说道：“一种假设是，高脂肪饮食可能导致细胞用于构建和修复 DNA 的原材料失衡，我们可以使用药物或营养化学物质来纠正这种失衡。另一种想法是开发新的抗氧化剂，比我们现在拥有的抗氧化剂更有效、更具体，使用这些抗氧化剂可以帮助阻止或逆转导致 DNA 损伤的细胞压力。”
除了开辟治疗肝癌的新途径之外，该研究还为衰老与癌症的关系提供了新的见解。
“我们知道衰老会增加几乎所有癌症的风险，并且衰老与细胞衰老有关，但这带来了一个悖论，因为衰老本应是预防癌症的，”Karin 说：“这项研究有助于揭示细胞在衰老后重新进入细胞周期的潜在分子生物学，我们相信类似的机制可能在多种癌症中发挥作用。”
该研究结果还有助于直接量化不良饮食对细胞代谢的有害影响，据 Karin 称，这可以用来帮助指导与脂肪肝疾病相关的公共卫生信息。
“从长远来看，不良的快餐饮食与吸烟一样危险，”Karin 强调：“人们需要明白，不良饮食的影响远不止改变一个人的外表。它们可以从根本上改变我们细胞的功能，甚至改变 DNA。”
该研究的合著者包括加州大学的 Li Gu、Yahui Zhu、Shuvro Nandi、Maiya Lee、Kosuke Watari、Breanna Bareng、Masafumi Ohira、Yuxiao Liu、Sadatsugu Sakane、Debanjan Dhar、Souradipta Ganguly、Mojgan Hosseini、Tatiana Kisseleva 和 Ludmil Alexandrov。圣地亚哥医学院（亚历山德罗夫也是加州大学圣地亚哥分校雅各布斯医学院的教授）工程）、科廷健康创新研究所的肝癌合作组织 Rodrigo Carlessi 和 Janina Tirnitz-Parker、加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学和药物科学学院的 Consuelo Sauceda 和 David Gonzalez、Sanford Burnham Prebys 的 Marcos Teneche 和 Peter Adams 以及艾布拉姆森家庭癌症研究所的 M. Celeste Simon。在加州大学圣地亚哥分校完成培训后，顾力和朱亚辉在中国成都华西医院的实验室完成了一项重要实验。
这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院（拨款编号 R01DK120714、R01DK133448、R01CA234128、R01CA281784、P01CA281819、R01DK133448、R35CA220483、DK099205、（R01ES030993、R01ES032547、R01CA269919）。
参考文献：“FBP1 控制衰老 MASH 肝细胞的肝癌演化”，作者：Li Gu、Yahui Zhu、Shuvro P. Nandi、Maiya Lee、Kosuke Watari、Breanna Bareng、Masafumi Ohira、Yuxiao Liu、Sadatsugu Sakane、Rodrigo Carlessi、Consuelo Sauceda、Debanjan达尔、Souradipta Ganguly、Mojgan Hosseini、Marcos G. Teneche、Peter D. Adams、David J. Gonzalez、Tatiana Kisseleva、肝癌协作组织、Janina EE Tirnitz-Parker、M. Celeste Simon、Ludmil B. Alexandrov 和 Michael Karin，2024 年 12 月 32 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08317-9
来源：加州大学圣地亚哥分校
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