西汉时期，人们把玉门关、阳关以西直至中亚或更远的地方统称为西域。不过，狭义的西域主要是指玉门关、阳关以西，葱岭（今帕米尔高原）以东，天山南北的广大地区。
公元前2世纪初，崛起的匈奴将势力伸展到西域，在西域地区设置都尉，向各国征收很重的赋税。由于匈奴势力强大，往往只凭匈奴单于的一封信，西域各国就会缴纳赋税、财物等以满足匈奴人的要求。
中原同西域，虽然早就有比较密切的联系。但是，由于路途的遥远，山川、沙漠的阻隔，复杂多变的气候，食物供给的困难，安全保障的缺乏等多种原因，造成了出使西域和西域同中原之间交往的困难。特别是国家和民族关系的紧张，尤其是战争等人为因素，西域同中原之间基本处于隔绝状态。
匈奴强盛起来后，向东吞并了东胡人，向西赶走了月氏人，控制了河西走廊，向南吞并了楼烦、白羊，占领了河南地，向北征服了丁零（今贝加尔湖一带）、鬲昆（今叶尼塞河和鄂毕河地区）。
汉文帝时，又控制了西域广大地区，阻断了中原同西域的联系，隔断了中西交通。汉武帝即位以后，留心边事，考虑采取可以用来对付北方强敌匈奴的措施。
建元三年（公元前138年），从投降的匈奴人口中得知：原居住在河西敦煌附近的一个强大部落叫月氏，他们屡次遭受匈奴人的攻击，后来月氏王也被匈奴杀死，而且，匈奴单于竟然用月氏王的头骨作酒器。月氏人被迫西迁，对匈奴非常仇恨，常想报仇，但苦于势单力薄，无人援助。
得到这个消息，汉武帝很高兴。他希望能够联合月氏，以便共同对付匈奴。当时，汉人对西域的情况不熟悉，月氏人西迁以后的具体下落也不清楚。
到西域去，还必须通过匈奴控制的河西地区，而匈奴人正与汉朝处于敌对状态。因而，派人出使西域联络月氏，是一件具有相当危险的事。汉武帝决定悬赏招募可以出使西域的人。
张骞，汉中成固（今陕西城固）人。建元年间为郎，建元三年（公元前138年），张骞以郎官的身份应武帝招募出使西域。
张骞带着甘父等一百多人的大型使团，从长安起程，经陇西（今甘肃临洮）出使西域。但是，很不幸，他们出陇西不久就被匈奴骑兵俘虏而去。
张骞等人后来被押解到匈奴单于庭。匈奴单于问道：“月氏在匈奴以北，而汉朝竟然想越过匈奴去联络月氏。越，在汉朝的南面，如果我们匈奴要越过汉朝去联络越人，汉朝能够答应吗？”匈奴将张骞等人全都扣留起来。
匈奴单于还为张骞配妻成家，配给他一个匈奴人妻子，试图诱使张骞投降匈奴。然而，张骞从未丢失汉朝派他出使西域的使节，寻找着能逃出来的机会。
张骞在匈奴过了十年半囚徒式的生活，终于趁匈奴人防守疏忽的机会逃脱。
逃出来后，他继续出使西域。在西行的途中，经常没有食物吃，就靠随从甘父射猎充饥。西行几十天，越过葱岭，来到大宛。大宛国王早就听说，汉朝很富裕，很广大，想和汉朝通使，所以，见了张骞很高兴。张骞向大宛王说明了出使的目的，并答应大宛王，等回国以后，一定送给他丰厚的酬谢。大宛王派专人将张骞送到康居，再由康居送到大月氏。
张骞虽然到了大月氏国，可情况却发生了变化。此时的月氏人已占有了大夏故地，这里土地肥沃，水草丰美，户口殷盛，居民安居乐业，又因为汉朝毕竟距离太远，他们已经不再想向匈奴报仇了。
张骞从大月氏到大夏，留住了一年多，始终也未能达到与大月氏联盟的目的，只好回国。
回国途中，为了躲开匈奴的拦截，未走原路，而是沿着南道诸国回国，试图通过羌族地区回到中原。但是，很不幸，他们又被匈奴人捕获。
在匈奴被扣留一年多以后，匈奴军臣单于死去，匈奴贵族之间产生了争夺单于位的斗争，张骞趁此混乱机会，携同匈奴妻子及甘父一道于元朔三年（公元前126年）逃回长安。
张骞出使西域，历时十三年，途中两次被匈奴截获，出发时一百多人的大型使团，回来时只剩下他和甘父两个人了。这次出使虽未达到联合月氏以夹攻匈奴的目的，但却详细地了解了有关西域地区的政治、经济、地理、风俗等情况。回来以后，张骞详细地向汉武帝作了报告。汉武帝拜张骞为太中大夫，任命甘父为奉使君。
汉武帝听说大宛、大夏、安息等都是大国，风俗习惯同汉朝差不多，而且多奇物，他们又很贪婪汉朝财物，只要用怀柔的手段，不费一兵一卒，就可以诱使他们入朝进贡。那样，汉朝不仅可以广地千里，而且可以扬威于四海。
于是，汉武帝又派张骞出使西南夷，寻求通往西域的新路。
张骞同王然于、柏始昌、吕越人等从蜀、犍为（今四川宜宾）出发，数道并发，出冉（今四川茂县、汶川）、筰（今四川汉源）、徙（今四川天全）、邛（今四川西昌）、僰（今四川宜宾）等，探求通往身毒国的新路。结果，由于为西南少数族人所阻拦，汉朝的使者被杀，探路终究未成。
张骞归来后，多次随从大将军卫青出击匈奴。由于他在匈奴多年，出使西域历经艰难，所以具有丰富的沙漠地区地理知识，能为大军辨别水草之地，使大军行动不致困乏。
因从军有功，张骞被封为博望侯。汉武帝屡次召问张骞，向他探询大夏等国的情况，有意再次联络西域，一方面想罗致异物，扬威边陲；另一方面是为了制服已向西转移了的匈奴。
张骞又向汉武帝建议，联络乌孙以对付匈奴。
张骞被扣留在匈奴的时候，就听说匈奴西部有一个大国叫乌孙，乌孙国王号昆莫。最初昆莫的父亲难兜靡率其部众同月氏共居于敦煌附近。后来，月氏人杀死了难兜靡，乌孙人就依附了匈奴。当时，昆莫年幼，为匈奴单于收养。昆莫长大以后，屡立战功。
月氏人后来西迁，昆莫向单于请求发兵以报父仇，单于就把他父亲的旧部交给他管理。于是，昆莫率部西击大月氏。大月氏人战败，西走大夏，昆莫就率众居住下来，不再依附于匈奴。匈奴几次发兵进攻都被昆莫击败。乌孙成为这一地区的强国。
张骞向汉武帝建议，重重赏赐乌孙，可把他们招到河西故地居住，然后，汉朝派遣公主，同乌孙结为兄弟以和亲，这样就可以斩断匈奴右臂，而西部的大夏诸国亦可招致而来。汉武帝很赞赏这个建议，于是命张骞第二次出使 西域。
元狩四年（公元前119年），张骞被汉武帝任命为中郎将，率领一个三百人的更加庞大的使团再次出使西域。汉朝给每人配备两匹马，让他们携带牛羊万头和大批的币、帛等，浩浩荡荡向西域进发。
卫青、霍去病三击匈奴以后，汉朝已经控制了河西走廊，匈奴主力逃往大沙漠以北，大沙漠以南已经基本上不见匈奴骑兵了。张骞此次出使西域，中途几乎没有遇到什么麻烦，很顺利地到达乌孙。而此时的乌孙，国内正闹着纠纷。
六十岁的乌孙老王昆莫想把王位传给长孙岑陬，但次子不满意，就起兵反对，国内大乱，乌孙部众也分为互不统属的三个部分。
张骞向乌孙王昆莫传达了西汉政府的旨意，希望乌孙能回归故地，汉朝愿意将公主嫁给他，双方结为兄弟以和亲。昆莫已无法控制部众，不能专制国中，考虑到汉朝离乌孙太远，大臣们平素已畏服匈奴，且又离匈奴太近，很害怕，所以，不想再迁徙了。
这样，张骞想联络乌孙，请其回故地以共抗匈奴的目的没有达到。不过，乌孙看到汉使气派很大，礼物丰厚，答应派专使带几十匹马到汉朝答谢。
张骞在乌孙，又分别派遣随从的副使到大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗等国进行活动。元鼎二年（公元前115年）张骞回国，岁余，张骞去世。张骞去世一年以后，张骞派出去的副使先后完成任务，同各国所派的使节一道回到汉朝。中原同西域的外交关系正式建立并日益繁密。
张骞两次出使西域，时间长达十几年，行程万余里，中间曾两次被匈奴扣留，历尝艰险，辛苦备尝，终于完成出使西域，联系西域诸国，孤立匈奴的任务。张骞出使西域，对待西域诸国，无论强弱大小，一律平等相待，实行和平友好的政策。
张骞为人宽厚，毅力刚强，他以诚实获得广泛信任，深受西域各国各族的喜爱和欢迎。张骞死后，汉朝出使西域的使节，仍然打着张骞的旗号。
张骞出使西域，以亲身实践和实地考察恢复了多年被匈奴阻断的中原同西域的通道，掌握了西域地区的真实情况，改变了原先对西域情况模糊不清的认识，使过去对西域的传说和零散的记载，得到进一步证实和订正。《史记·大宛列传》和《汉书·西域传》就是根据张骞向汉武帝提供的报告写成的。
张骞出使西域，拓开了长期被匈奴阻塞的东西通道，并同帕米尔高原以西各国建立了友好关系，沟通了东西方之间的政治、经济、文化交流。张骞出使西域以后，汉朝赴西域的使者络绎不绝，相望于道。大批使者前往西域，远道的要八九年时间、近道的也要几年时间才能回来，其中很多是打着使者旗号到西域从事贸易的商人。
西域各国来到汉朝的也很多，其中有很多商人。汉武帝很高兴，带着他们出巡，并参观各地的仓库府藏、奇戏、怪兽，并加以重重的赏赐。
随张骞到汉朝的乌孙使者回到国内后，汇报说汉朝富裕广大，应加强同汉朝联系。乌孙很重视同汉朝的关系。匈奴听说乌孙与汉朝通使以后，准备发兵攻打乌孙。
乌孙人很害怕，派使者到汉朝请求和亲，并献良马千匹作为聘礼。武帝以江都王刘建的女儿细君为公主，配备侍御官属数百人和丰盛的嫁妆，嫁给乌孙王。细君死后，武帝又把楚王戊的孙女解忧作为公主嫁给乌孙王。解忧的侍女冯嫽持汉节行赏赐于西域各地，深得敬信，号称冯夫人。汉朝同乌孙和亲以后，乌孙成为汉朝在西域抗击匈奴的一个重要伙伴。
