《中国心血管健康与疾病报告2023》[1]数据显示我国目前心血管疾病（CVD）现患人数3.3亿，其中冠心病1139万，脑卒中1300万，心力衰竭890万，外周动脉疾病4530万；心血管死亡是我国居民第一大死亡原因。我国成人超重/肥胖的比例约为50%[2]，直接因超重/肥胖造成的医疗费用高达84亿-239亿美元。超重/肥胖增加多种CVD的疾病风险，全球疾病负担（GBD）数据估算，2019年中国11.8%的CVD死亡原因归因于高体质指数（BMI）[3]。因而进行有效的体重管理和改善心血管结局治疗对于减轻疾病负担十分必要。

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在CVD患者体重管理领域呈现了耀眼表现，受到了广泛关注。其中，GLP-1RA司美格鲁肽2.4mg的心血管结局研究（CVOT）——SELECT研究[4]证实司美格鲁肽2.4mg*在进行长期体重管理的同时可以显著降低肥胖合并CVD但不合并2型糖尿病（T2DM）患者的主要不良心血管事件风险（MACE）20%，基于该研究结果，2024ESC指南[5]推荐：对于超重（BMI＞27kg/m2）或肥胖且不合并糖尿病的慢性冠脉综合征（CCS）患者，应考虑使用GLP-1RA司美格鲁肽*，以降低心血管死亡率、心肌梗死或卒中风险（Ⅱa，B）。此外，STEP-HFpEF±DM[6,7]研究也证实了司美格鲁肽2.4mg在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者中对心力衰竭症状及体力活动的改善作用；SUMMIT研究[8]证实了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂替尔泊肽降低肥胖合并HFpEF患者心力衰竭复合事件风险及改善患者健康状态。

*司美格鲁肽2.4mg在我国仅获批成人体重管理适应症。

随着SELECT研究预设分析结果的发表，我们看到了司美格鲁肽在越来越多心血管-肾脏-代谢治疗领域的潜力，为了能够更好地理解GLP-1RA药物对心血管疾病合并肥胖领域研究及临床实践的指导意义，本文特邀复旦大学附属中山医院周京敏教授跟大家分享这些研究数据。

司美格鲁肽2.4mg对超重/肥胖合并CVD患者死亡结局的影响[9]。研究结果强调了司美格鲁肽2.4mg对CVD合并肥胖患者死亡风险降低的获益。

此项分析探索了司美格鲁肽2.4mg对全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡的影响，包括因2019冠状病毒病（COVID-19）导致的死亡。与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg降低全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡的风险分别为19%（HR：0.81；95% CI：0.71-0.93）（图1A）、15%（HR：0.85；95% CI：0.71-1.01）（图1B）和23%（HR：0.77；95% CI：0.62-0.95）（图1C）。

图1. SELECT研究死亡事后分析：全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡风险

心血管死亡中，最为常见的是心源性猝死；非心血管死亡的最常见原因是感染。值得关注的是，虽然司美格鲁肽2.4mg未能减少COVID-19感染风险，但在感染COVID-19的患者中，与安慰剂对照组相比，司美格鲁肽2.4mg组被判定为直接因为COVID-19死亡风险降低（司美格鲁肽2.4mg vs 安慰剂：43 vs 65；HR 0.66，95%CI：0.44-0.96）（图2）。

图2. SELECT研究死亡事后分析：COVID-19相关死亡风险

此外，SELECT研究观察到心血管死亡风险在COVID-19流行期间（2020-2022年）出现趋同又分离的现象（图3A），本质上不符合药物治疗对心血管死亡终点效果的基本逻辑。此次分析结果发现，在大流行期间，与司美格鲁肽2.4mg治疗组相比，安慰剂对照组的致死性感染风险更高（图3C），使得该组患者的心血管死亡风险下降，这种竞争风险或许可以对此现象做出一定解释。

图3.COVID19流行期间心血管死亡、非心血管死亡及感染死亡率

肾脏获益——一项SELECT研究的预设分析探索了司美格鲁肽2.4mg皮下注射每周一次与安慰剂相比对CVD合并超重/肥胖患者长期肾脏获益的影响。

SELECT研究中，共纳入受试者17604例，其中司美格鲁肽2.4mg治疗组8803例，基线有五分之一的受试者估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73m2或尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30mg/g。中位随访182周。研究结果显示：和安慰剂对照组相比，司美格鲁肽2.4mg治疗组显著降低CVD合并超重/肥胖患者肾脏复合事件*风险22%[HR（95% CI）：0.78（0.63， 0.96）；P=0.02）]（图4）。

*指肾性死亡、起始肾脏替代治疗（透析或肾移植）、eGFR＜15ml/min/1.73m2、较基线eGFR持续降低≥50%或持续大量蛋白尿的复合终点。

图4. 复合肾脏事件风险

预设的104周对于eGFR和UACR的分析发现，司美格鲁肽2.4mg对eGFR＜60ml/min/1.73m2或UACR≥30mg/g组患者的eGFR和UACR的改善作用更明显。104周时，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg组eGFR降低幅度更小（0.86ml/min/1.73m2 vs. 1.61ml/min/1.73m2，P＜0.001），并且分组分析发现在eGFR＜60ml/min/1.73m2组，eGFR出现升高趋势，并且显著高于安慰剂对照组（5.28ml/min/1.73m2 vs. 3.09ml/min/1.73m2，P＜0.001）（图5a）。

对于UACR，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg治疗组UACR较基线上升幅度较小，治疗净获益为−10.7%（95% CI：−13.2，−8.2；P<0.001）。对随机时受试者基线UACR进行分层发现，对于UACR水平30-300mg/g及≥300mg/g的受试者，司美格鲁肽2.4mg治疗组治疗净获益高于安慰剂对照组，治疗差异分别为−27.2%（95% CI：−35.3，−18.1；P < 0.001）和−31.4%（95% CI：−54.9，4.3；P = 0.08）（图5b）。

图5. 司美格鲁肽2.4mg在不同亚组人群中对eGFR和UACR的影响

此项预设分析向我们首次展现了司美格鲁肽2.4mg在超重/肥胖合并CVD的非T2DM患者中的长期肾脏获益，以及对eGFR和UACR的持续性获益。其实在之前的司美格鲁肽0.5mg/1.0mg在T2DM合并CVD/CV高风险患者中的CVOT研究——SUSTAIN 6研究[10]中我们已经发现其对T2DM合并CVD患者肾脏的获益，且主要是由减少大量蛋白尿驱动。此外，司美格鲁肽在CKD合并T2DM患者中的肾脏结局研究——FLOW研究[11]证实了司美格鲁肽1.0mg可显著降低CKD合并T2DM患者主要肾脏事件风险，并且在次要终点中，与安慰剂对照相比，司美格鲁肽1.0mg显著降低eGFR1.16ml/min/1.73m2/年（P＜0.001），UACR降低32%（ETR，0.68；95%CI：0.62-0.75）。

以上研究结果证实了无论是合并还是不合并T2DM，GLP-1RA司美格鲁肽均可以改善患者的肾脏结局。从机制上讲这可能是由于一方面直接作用于肾脏的GLP-1受体，产生改善内皮、抗炎、减少氧化应激对肾小球足细胞的保护作用及改善超滤和血流动力学等多种影响CKD发生发展的病理生理过程[12]；另一方面，GLP-1RA还可以改善血压、血糖、血脂、体重等CKD进展的风险因素而产生间接的保护作用。此外，一项探索司美格鲁肽1.0mg肾脏获益机制的研究——REMODEL研究（NCT04865770）正在进行中，结果令人期待。

心力衰竭获益——一项SELECT研究预设分析[13]探索了司美格鲁肽2.4mg皮下注射每周一次与安慰剂相比在有/无心力衰竭（HF）病史的患者中的有效性和安全性，包括对HFpEF和射血分数降低的HF（HFrEF）患者的影响。

SELECT研究中有4286例（24.3%）受试者在入组时诊断为HF，其中HFpEF、HFrEF及未分类HF的受试者比例分别为53.0%，31.4%及15.5%。并且，无论有无心力衰竭病史，SELECT研究各组的临床基线特征相似。

研究结果显示：安慰剂治疗组中，基线合并HF患者的MACE、HF复合终点（心血管死亡、心力衰竭住院和因心力衰竭急诊就诊）、CV死亡及全因死亡的风险均高于非合并HF组受试者。与安慰剂对照组相比，司美格鲁肽2.4mg改善了HF患者所有的预设终点结局（MACE，HR 0.72，95% CI：0.60–0.87；HF复合终点，HR 0.79, 95% CI：0.64–0.98；心血管死亡，HR 0.76，95% CI：0.59–0.97；以及全因死亡，HR 0.81，95% CI：0.66–1.00）。并且，不论基线是否合并HF，司美格鲁肽2.4mg对所有结局的改善作用呈现一致性获益（图6）。

图6. 司美格鲁肽和安慰剂对比对基线合并/不合并HF患者结局影响

此外，在基线合并HFpEF和HFrEF的患者中，司美格鲁肽2.4mg对MACE、HF复合终点、CV死亡及全因死亡终点也展现一致获益（图7）。

图7. 司美格鲁肽和安慰剂对比对不同HF亚型患者结局影响

此项研究表明ASCVD合并超重/肥胖伴基线HF的患者可从司美格鲁肽2.4mg的治疗中获益，并且这种获益不受HF亚型的限制。值得一提的是STEP-HFpEF[7]和STEP-HFpEF DM[6]两项研究已经证实司美格鲁肽2.4mg可改善肥胖合并HFpEF患者心力衰竭症状和体力活动受限，这些获益可能并不仅仅局限于司美格鲁肽2.4mg对于患者体重的减轻，还来自于血流动力学的改善、炎症及其他心血管代谢风险因素的改善作用。

随着循证证据的不断累积，GLP-1RA药物为心血管-肾脏-代谢治疗领域提供了越来越多的治疗选择。除了T2DM、肥胖症、心血管疾病及慢性肾脏病领域外，也有研究正在探索GLP-1RAs在代谢相关脂肪性肝炎及神经退行性病变领域的治疗效果，我们期待这些结果的发表，该类药物的临床应用可以更好地改善患者的生活质量及临床结局。

周京敏 主任医师

复旦大学附属中山医院心内科副主任

美国心脏病学fellow（FACC）

欧洲心脏病学fellow（FESC)

第八、九届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长

上海医学会心血管病分会委员兼秘书

心力衰竭协作组组长

上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员

上海市优秀学术带头人

参考文献

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