一文理清：卵巢癌患者不可不知的靶向药-PARP抑制剂

点击链接https://medhos.net/c/SMS?f=12 或者私信我加入癌友俱乐部，共享经验、少走弯路。 PARP抑制剂是一类靶向抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的抗肿瘤药物，可显著延长新诊断或铂敏感复发性卵巢癌患者的生存期[1]。PARP抑制剂的问世和临床应用，为卵巢癌的治疗带来了重大变革，形成了“手术+化疗+维持治疗”的全程管理模式[2]。 一PARP抑制剂在卵巢癌中的应用[1,3] 《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》指出PARP抑制剂在卵巢癌中的应用有： 1. 卵巢癌的一线维持治疗 卵巢癌的一线维持治疗是指，新诊断的卵巢癌患者完成初始化疗后达到临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者所给予的后续巩固治疗，目的是为了延迟复发时间，改善生存预后。近年来PARP抑制剂作为一线维持治疗药物疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。 维持治疗是指患者在完成既定的手术或化疗后，达到最大限度临床缓解后，为了延缓和减少复发，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），继续应用化疗药物或靶向药物进行治疗。 2. 复发性卵巢癌的维持治疗 根据复发时间，卵巢癌的复发分为铂敏感复发和铂耐药复发。化疗结束后6个月及以上的复发为铂敏感复发，化疗结束后不足6个月的复发为铂耐药复发。 复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟复发时间或降低复发风险。近年来PARP抑制剂被认为是铂敏感复发后维持治疗的标准治疗。 3. 复发性卵巢癌的后线治疗 对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。需要进行后线治疗的患者一般状况较差，对药物反应不敏感，可使用的药物少，而PARP抑制剂相比于化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定优势。目前PARP抑制剂已获得美国FDA和中国NMPA批准用于多次复发的卵巢癌的后线治疗。 目前在我国获批上市的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利，其用途分别为： 奥拉帕利：一线维持治疗、铂敏感复发后的维持治疗；尼拉帕利：一线维持治疗、铂敏感复发后的维持治疗；氟唑帕利：后线治疗、铂敏感复发后的维持治疗；帕米帕利：后线治疗。 二PARP抑制剂常见的不良反应[1,4] 不同PARP抑制剂的不良反应特征相似，PARP抑制剂的不良反应具有明显的剂量相关性，大部分的不良反应可通过暂停治疗、减量、对症治疗等方法得到控制。 1. 血液学不良反应： 包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等，其中贫血最常见。此类不良反应在治疗前三个月最常见，随着时间的推移会逐渐恢复，建议使用PARP抑制剂治疗的第1个月每周监测全血细胞计数，治疗第1年每月监测，之后定期监测。 PARP抑制剂大部分严重的不良反应为血液学不良反应，是导致减量、中断和停止用药的最主要原因。 2. 胃肠道不良反应 包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲减退等。轻度的胃肠道不良反应一般可通过补充水分、调整饮食等进行改善，必要时可使用相应药物。如果出现严重的不良反应，建议及时就医。 3. 疲劳 疲劳是PARP抑制剂常见的不良反应，建议患者每次就诊时应进行疲劳筛查，也建议患者监测和自我报告感知到的疲劳水平。日常可通过活动缓解疲劳、乏力等症状，如散步、打太极等，如果同时存在贫血或血小板减少症，应谨慎运动。 4. 神经系统毒性 PARP抑制剂使用期间，患者可能会出现失眠或头痛，应及时进行干预。临床中有患者使用PARP抑制剂后出现手脚麻木的情况，但临床研究中未有相关报告，建议在使用PARP抑制剂之前先咨询患者是否使用过紫杉醇等有神经毒性的药物。 5. 心血管毒性 PARP抑制剂可引起血压升高和心悸，建议有高血压和心血管疾病病史的患者在服药期间定期检测血压和心率。 6. 其他 PARP抑制剂使用期间可能会诱发严重的骨髓增生异常性肿瘤和急性髓系白血病；患者还可能出现呼吸系统毒性，表现为呼吸困难、咳嗽或鼻咽炎；背痛和关节痛偶有发生；此外氟唑帕利可能导致色素沉着。 三PARP抑制剂如何杀死癌细胞[1,3] 我们都知道DNA是一个双链结构，正常情况下当DNA的双链断了一根，可以通过PARP酶进行修复。如果双链都断裂了，可以通过非同源末端链接（NHEJ）修复和同源重组修复（HRR）两种途径进行修复，前者修复快，但易出错，后者精准度高。 在DNA损伤中，单链断裂较常见，如果这些断裂无法得到及时、精准的修复，会大大增加基因突变的可能性，进而引起癌变，甚至导致细胞死亡。癌细胞的DNA损伤修复机制往往是部分缺失的，缺失的部分使其有癌变的可能，而保留的部分使癌细胞能继续生存。所以如果把癌细胞的DNA损伤修复机制彻底破坏就能杀死癌细胞。 当细胞存在BRCA基因突变时，会抑制DNA损伤后的修复功能，可引起同源重组修复缺陷（HRD），使DNA双链断裂无法正常修复或依赖于容易错配的NHEJ途径修复。此时再应用PARP抑制剂，抑制PARP酶催化活性和PARP捕获，使DNA单链断裂无法修复，就能达到“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。 目前应用PARP抑制剂的生物标志物有：BRCA基因突变和HRD检测 PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中应用广泛，能有效延缓和减少卵巢癌的复发，延长患者的无进展生存时间。在使用PARP抑制剂期间，应多自我观察和定期进行相关检查，一旦出现不良反应，要及时进行干预。 参考文献： [1]温灏.PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识（2021年版）[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(11): [2]孔艺燕,应小燕.复发性卵巢癌治疗的应用进展[J].中国妇产科临床杂志,2023,24(05): [3]孔北华,刘继红,黄鹤等.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）[J].现代妇产科进展,2022,31(08): [4]Staropoli N , Ciliberto D,Del Giudice T,et al.The era of PARPinhibitors in ovarian cancer:"Class Action" or not? A systemat-ic review and meta - analysis [J]. Crit Rev Oncol Hematol,2018,131:83-89