亚利桑那州立大学研究员 Carlo Maley 和巴黎大学 Lucie Laplane 最近发表了一篇评论文章，批评了癌症进化的主流理论。作者讨论了癌症进化克隆模型的实际和理论局限性，并提出了提高其相关性和准确性的方法。图片来源：Jason Drees 供图
一项新研究主张修改癌症的克隆进化模型，结合遗传和非遗传因素，以增进对癌症的理解和治疗。
与所有生物体一样，癌细胞也受生长、生存和繁殖的基本需求驱动。尽管自 20 世纪 50 年代以来，人们就已认识到癌症的进化基础，但临床医生却迟迟未将进化的经验教训应用于对抗这种致命疾病。2022年，癌症夺走了全球 970 万人的生命，至今仍是第二大死亡原因。
在《自然癌症评论》杂志发表的一项新研究中，亚利桑那州立大学研究员 Carlo Maley 和巴黎大学 Lucie Laplane 回顾了癌症进化的流行理论。作者指出了癌症进化克隆模型的实际和理论局限性，并提出了可以提高该模型准确性和相关性的修订建议。
这项研究表明，如果认识到癌细胞不仅会遗传基因突变，还会遗传其他特性，即使没有基因改变，它们也能迅速适应环境，那么该模型就可以得到改进。癌细胞对周围环境反应灵敏，可以促进或抑制其生长。此外，癌症的进化往往遵循复杂的动态，导致生长模式错综复杂且难以预测。
亚利桑那州立大学研究员 Carlo Maley。图片来源：亚利桑那州立大学生物设计研究所
重新思考克隆进化模型癌症生物学家传统上将“克隆”定义为一组由单个祖先细胞衍生并具有相同基因组成的细胞。但癌细胞突变速度如此之快，以至于没有两个细胞具有相同的基因组成。这项研究建议用记录历史和定义肿瘤细胞结构的细胞谱系来取代克隆的概念。
有效模型的价值在于它能够解释癌症如何以及为何进化并对治疗产生反应。通过改进克隆进化模型，这项研究为更有效的癌症疗法铺平了道路，这些疗法考虑到了癌细胞进化的全部复杂性。
巴黎大学 Lucie Laplane。图片来源：巴黎大学
“进化论是一个非常强大的理念，当我们将它应用到我们体内的细胞上时，它解释了我们如何得癌症以及为什么癌症如此难以治愈。但是，就像现实世界中的一切一样，它很复杂，”Maley 教授指出：“我们着手解决人们指出的复杂问题，并展示如何将它们融入我们的癌症机制理论中。”
Maley 是生物计算、安全和社会生物设计中心的研究员、亚利桑那州癌症进化中心主任以及亚利桑那州立大学生命科学学院的教授。
他的合作伙伴 Lucie Leplane 来到亚利桑那州立大学开展该研究项目，感谢生物与社会中心的慷慨支持以及麦克唐纳基金会的资助。
扩展进化癌症理论癌症的克隆进化理论认为，癌症起源于一个发生突变的单细胞，这种突变使其生长和分裂的速度比正常细胞快。随着这种细胞的分裂，它的一些后代可能会获得额外的突变，从而为生存和生长提供更大的优势。随着时间的推移，这一过程会产生一个癌细胞群，这些癌细胞非常多样化，但由那些最适合在其环境中生存和繁殖的细胞驱动。这一理论有助于解释为什么癌症如此难以治疗——它们不断进化，使其能够适应各种疗法和环境。
为了解决这些问题，研究人员探索了当前癌症进化理论的局限性。一个关键的挑战是扩展这一理论，使其涵盖癌症进化的所有方式，包括细胞分裂时基因以外的遗传以及细胞间的遗传物质交换，以及开发更好的方法来识别和追踪癌细胞变异。
传统上，人们认为癌细胞的DNA在很大程度上决定了它们的行为和进展。这包括它们如何生长、扩散和对治疗的反应。这项研究挑战了这种观点，强调了其他因素，如细胞周围环境的影响和表观遗传变化——改变基因表达但不改变基因序列的化学修饰。
另一个假设是，癌症的发展可以像树一样追溯，从一个主要的祖先细胞分支到肿瘤中发现的所有癌细胞。该模型意味着癌症生长有一个整洁、可预测的模式。然而，研究表明情况并非总是如此。癌细胞可以合并（通过细胞融合）或从其他细胞获得特征。这可能使癌症的生长模式更加复杂，更像是一个具有多种影响和路径的网络。
此外，虽然克隆进化最初被认为是一个连续、渐进的过程，但已证明它发生在停滞、渐进变化或突然、间断的爆发过程中。
结论和治疗意义克隆进化模型已经使我们对癌症的看法发生了重大转变，凸显了这种疾病的深层动态性质。这种观点的转变使寻找单一“灵丹妙药”疗法的理论失去可信度，并促使研究和治疗方法都发生了变化。
虽然迄今为止进化理论的临床影响有限，但一系列进化治疗策略已显示出令人鼓舞的结果，例如适应性疗法，它可以显著改善时间进展和总体生存率。
了解癌症进化的多面性对于开发更有效的治疗方法至关重要。该研究表明，不仅针对基因突变，而且针对表观遗传变化和与周围细胞环境的相互作用也可以改善治疗效果。
通过改进克隆进化模型，该研究为考虑到癌细胞进化的全部复杂性的更有效的癌症治疗铺平了道路。
参考文献：Lucie Laplane 和 Carlo C. Maley 撰写的《癌症进化理论：挑战和潜在解决方案》，2024 年 9 月 10 日，《自然评论癌症》。DOI：10.1038/s41568-024-00734-2
作者：亚利桑那州立大学理查德·哈思
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