斯坦福大学的研究人员发现，阻断大脑中的犬尿氨酸通路可以逆转阿尔茨海默病引起的代谢紊乱，改善小鼠的认知功能。
斯坦福大学的神经科学家将阿尔茨海默病与大脑代谢紊乱联系起来，这种紊乱通过犬尿氨酸通路进行，受到淀粉样斑块和 tau 蛋白的影响。
他们的研究表明，阻断该通路的药物可以通过改善大脑代谢来恢复阿尔茨海默病小鼠的认知功能。这一发现不仅弥合了神经科学和肿瘤学之间的差距，还为重新利用现有药物治疗阿尔茨海默病提供了一条捷径。
阿尔茨海默病与脑能量代谢神经科学家认为，阿尔茨海默病损害大脑功能的关键机制之一是破坏葡萄糖代谢，而葡萄糖代谢对于大脑健康至关重要。从本质上讲，代谢率的降低会使大脑失去活力，从而阻碍认知功能和记忆力。
在此背景下，斯坦福大学吴蔡神经科学研究所凯奈特大脑恢复计划的神经科学家团队将注意力集中在大脑代谢的关键调节剂——犬尿氨酸通路上。他们推测，犬尿氨酸通路过度活跃是由于阿尔茨海默病患者大脑中积聚的淀粉样斑块和 tau 蛋白。
恢复实验室小鼠的认知功能现在，在凯奈特大脑恢复计划的研究和培训资助下，他们证明，通过阻断患有阿尔茨海默病的实验室小鼠的犬尿氨酸通路，他们可以通过恢复健康的大脑代谢来改善甚至恢复认知功能。
“我们很惊讶这些代谢改善不仅在保护健康突触方面如此有效，而且实际上在挽救行为方面也是如此。当我们给小鼠服用阻断犬尿氨酸通路的药物时，小鼠在认知和记忆测试中表现更好。”资深作者、斯坦福医学院神经学家、吴蔡神经科学研究所成员 Katrin Andreasson 说道。
该研究由索尔克生物研究所、宾夕法尼亚州立大学等研究人员合作完成，于 2024 年 8 月 22 日发表在《科学》杂志上。
饥饿的神经元在大脑中，犬尿氨酸调节能量分子乳酸的产生，乳酸滋养大脑的神经元并帮助维持健康的突触。安德烈森和她的同事们特别研究了产生犬尿氨酸的酶吲哚胺-2,3-双加氧酶 1（简称 IDO1）。他们的假设是，淀粉样蛋白和 tau 蛋白的积累会导致 IDO1 和犬尿氨酸的增加，从而破坏健康的大脑代谢并导致认知能力下降。
“星形胶质细胞是一种重要的细胞类型，可为神经元提供代谢支持，而犬尿氨酸通路在星形胶质细胞中被过度激活。当这种情况发生时，星形胶质细胞无法产生足够的乳酸作为神经元的能量来源，这会破坏健康的大脑代谢并损害突触。”Andreasson 说，通过阻断 IDO1 来阻止犬尿氨酸的产生可恢复星形胶质细胞用乳酸滋养神经元的能力。
IDO1 抑制剂的潜在快速进展对Andreasson 和阿尔茨海默病患者来说，最棒的是，IDO1 在肿瘤学中广为人知，而且已经有药物在临床试验中抑制 IDO1 活性和犬尿氨酸的产生。这意味着Andreasson 可以避免寻找新药的耗时工作，几乎可以立即开始在实验室小鼠身上进行测试。
在这些测试中，患有阿尔茨海默病的老鼠必须在药物干预之前和之后穿越障碍赛道Andreasson 和团队发现，药物改善了海马葡萄糖代谢，纠正了星形胶质细胞性能缺陷，并提高了老鼠的空间记忆。
不同病理学的良好结果“我们也不能忽视这样一个事实，即我们在淀粉样蛋白和 tau 小鼠模型中都看到了大脑可塑性的改善。这些是完全不同的病理，药物似乎对两者都有效，”Andreasson 指出：“这对我们来说真的很令人兴奋。”
更好的是，如果在正在进行的癌症人体临床试验中证明有效，神经科学、肿瘤学和药理学之间的交叉点可以帮助加速药物的上市。
Andreasson 强调说：“我们希望针对癌症开发的 IDO1 抑制剂能够重新用于治疗 AD。”
阿尔茨海默病治疗的未来展望下一步是在人类阿尔茨海默病患者身上测试 IDO1 抑制剂，看看它们是否表现出类似的认知和记忆改善。之前在癌症患者身上进行的临床试验测试了 IDO1 抑制剂对癌症的有效性，但没有预测或测量认知和记忆的改善。安德烈森希望在不久的将来在阿尔茨海默病的人体试验中研究 IDO1 抑制剂。
参考文献：“恢复海马葡萄糖代谢可挽救阿尔茨海默病患者的认知能力”，2024 年 8 月 22 日，《科学》。DOI：10.1126/science.abm6131
来源：斯坦福大学
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